Impact d'un gain de fonction de CXCR4 sur la domiciliation et la spécification lymphoïde des progéniteurs hématopoïétiques multipotents

par Vincent Rondeau

Projet de thèse en Immunologie

Sous la direction de Karl Balabanian.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Cytokines, chimiokines et immunopathology (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    Les cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques incluant les progéniteurs multipotents (MPPs) sont à l'origine de la production et du renouvellement des cellules sanguines. Elles résident dans la moelle osseuse (MO) en lien étroit avec des structures spécialisées : les niches endostéales et (péri)-vasculaires. La principale divergence des lignages lymphoïde et myéloïde se produit au stade MPP. Les travaux se concentrant sur les MPPs étudient pour la plupart les régulations moléculaires liées à leur spécification vers un lignage. Cependant, l'influence de facteurs extracellulaires et de la localisation des MPPs sur ce processus demeure inconnue. L'objectif général de ce projet vise à définir si la chimiokine CXCL12 et ses deux récepteurs CXCR4 et CXCR7/ACKR3 au sein de la niche endostéale constitue un environnement propice à la localisation et à la différenciation lymphoïde des MPPs. Dans cette optique, le candidat évaluera le rôle du trio CXCL12/CXCR4-CXCR7 dans les processus de domiciliation et de spécification des MPPs au sein de la niche endostéale et développera des systèmes de co-culture afin d'appréhender la capacité des ostéoblastes, constituants de la niche endostéale, à promouvoir la spécification lymphoïde des MPPs. Ces expériences seront réalisées chez la souris incluant un modèle original du Syndrome WHIM (SW) qui résulte d'une mutation gain de fonction de CXCR4 et présente une altération du nombre de MPPs ainsi qu'une dérégulation de l'expression de Cxcl12 dans la MO, et également à partir de prélèvements sanguins et médullaires issus de sujets sains ou atteints du SW.

  • Titre traduit

    Impact of the gain-of-Cxcr4-function on homing and lymphoid specification of hematopoietic multipotent progenitors


  • Résumé

    Hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) including multipotent progenitors (MPPs) are responsible for replenishing functional blood and immune system cells. They reside in the bone marrow (BM) surrounded by specialized endosteal and vascular niches. The major divergence of lymphoid and myeloid lineages occurs at the MPP stage. Most works focus on MPPs to decipher the molecular regulation of lineage specification, whereas the influence of extracellular factors or MPP localization on this process is unresolved. The general aim of the project is to delineate how the chemokine CXCL12 and its two receptors, namely CXCR4 and CXCR7/ACKR3, contribute to the maintenance of the BM endosteal niche and to determine whether this niche supports lymphoid-biased MPP localization and differentiation. More specifically, the candidate will track MPP homing and differentiation within the endosteal niche and study using a co-culture system the nursing function of osteoblasts (OBLs) in triggering lymphoid lineage specification of MPPs. This will be addressed in mice including a model of the WHIM Syndrome (WS) that is caused by a gain-of-CXCR4-function mutation, i.e. CXCR4(1013), and exhibits defects in MPPs and deregulated expression of Cxcl12 in the BM as well as from BM and blood samples of healthy and WS subjects.