Synthèse et évaluation biologique de quinones chalcones naturelles et d'analogues non naturels

par Shelly Gapil Tiamas @ Edwin

Projet de thèse en Chimie des substances naturelles

Sous la direction de Christophe Fourneau et de Fanny Roussi.

Thèses en préparation à Paris Saclay en cotutelle avec l'UNIVERSITY MALAYA , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Biomolécules : Conception, Isolement et Synthèse (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 23-10-2015 .


  • Résumé

    L'apoptose est une mort cellulaire programmée (PCD) utilisée par les organismes multicellulaires pour réguler l'homéostasie tissulaire par l'élimination des cellules inutiles ou potentiellement nuisibles. La famille Bcl-2 de protéines régule l'une des principales voies apoptotiques (la voie dite intrinsèque). Cette famille comprend des éléments anti-apoptotiques tels que Bcl-2, Bcl-xL ou Mcl-1 et les pro-apoptotiques tels que Bax, Bad ou Bim. Les protéines anti-apoptotiques de capturer ceux pro-apoptotiques sur une fente hydrophobe par des interactions protéine-protéine. Par conséquent, le ciblage des interactions entre les pro et Bcl-2 membres de la famille anti-apoptotiques est une nouvelle stratégie prometteuse pour le traitement des tumeurs. Plusieurs petites molécules qui contrarient la fonction de Bcl-2 ont déjà été développés au cours des 10 dernières années, et certains d'entre eux ont été entrés en phase I / II. Notre objectif est de développer de nouveaux composés dérivés de plantes qui restaurent l'apoptose dans le ciblage de la famille Bcl-2 de protéines, à savoir Bcl-xL, Bcl2 et / ou Mcl-1. Ces quelques dernières années, des structures uniques qui ciblent les Bcl-xL, Bcl-2 et Mcl-1 ont été isolées par des tests de bio-guidée dans notre équipe, à ICSN. Parmi ceux-ci, deux séries de composés d'origine ont été isolés à partir de deux espèces malaisiennes de plantes: M. cylindrocarpa et E. kingiana. L'étude de la première a conduit à la caractérisation d'une série de nouveaux sesquiterpéniques-dimères, dont meiogynine A. La synthèse totale de meiogynine A a été réalisée dans notre laboratoire et l'élaboration de produits dérivés plus puissants, est actuellement en cours. A partir de la deuxième espèce, une série de nouveaux polycétides pentacycliques, nommé kingianins A-L ont été isolés et entièrement caractérisés. Très récemment, l'étude, dans notre équipe, de Fissistigma latifolium, une Annonaceae malaisienne, a conduit à la caractérisation, de quinone-chalcone qui possèdent une forte affinité pour les protéines. Ces composés semblent particulièrement prometteurs en raison de leur activité biologique sur les protéines et grâce cibles à leur structure qui devraient permettre l'élaboration de divers analogues en quelques étapes chimiques. L'objectif de la thèse sera; pour synthétiser les composés naturels isolés, ainsi que des analogues des analogues d'une stratégie convergente et d'évaluer leur activité biologique sur Bcl-xL, Bcl-2 et Mcl-1. D'autres études mécanistiques sur leur mode d'action se fera soit à ICSN ou IGR (France) ou à l'Université Malaya.

  • Titre traduit

    Synthesis and biological evaluation of natural quinone chalcones and unnatural analogues


  • Résumé

    Apoptosis is the programmed cell death (PCD) used by multicellular organisms to regulate tissue homeostasis through the elimination of useless or potentially harmful cells. The Bcl-2 family of proteins regulates one of the main apoptotic pathways (the so-called intrinsic pathway). This family comprises antiapoptotic members such as Bcl-2, Bcl-xL or Mcl-1 and proapoptotic ones such as Bax, Bad or Bim. The antiapoptotic proteins capture the pro-apoptotic ones on an hydrophobic cleft via protein-protein interactions. Consequently, targeting the interactions between the pro and anti-apoptotic Bcl-2 family members is a highly promising new strategy for tumor treatment. Several small molecules that antagonize the function of Bcl-2 have already been developed over the last 10 years and some of them have been entered in phase I/II studies. Our objective is to develop new compounds deriving from plants that restore apoptosis in targeting the Bcl-2 family of proteins, namely Bcl-xL, Bcl2 and/or Mcl-1. These last few years, unique structures that target Bcl-xL, Bcl-2 and Mcl-1 have been isolated by bio-guided assays in our team, at ICSN. Among these, two series of original compounds were isolated from two Malaysian species of plants: M. cylindrocarpa and E. kingiana. The study of the first one led to the characterization of a series of new sesquiterpene-dimers, of which meiogynine A. The total synthesis of meiogynine A was performed in our laboratory and the elaboration of more potent derivatives , is currently underway. From the second species, a series of new pentacyclic polyketides, named kingianins A-L were isolated and fully characterized. Very recently, the study, in our team, of Fissistigma latifolium, a Malaysian Annonaceae, led to the characterization, of quinone-chalcone that possess strong affinity for both proteins. These compounds seem particularly promising because of their biological activity on the target proteins and thanks to their structure that should enable the elaboration of various analogues in a few chemical steps. The goal of the thesis will be; to synthesize the natural isolated compounds as well as analogues analogues by a convergent strategy and to evaluate their biological activity on Bcl-xL, Bcl2 and Mcl-1. Further mechanistic studies on their mode of action will be done either at ICSN or IGR (France) or at University Malaya.