Thérapie génique de l'insuffisance cardiaque par les phosphodiestérases

par Aurélia Bourcier

Projet de thèse en Physiologie, physiopathologie

Sous la direction de Jérome Leroy.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Signalisation et physiopathologie cardiaque (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    L'activation des récepteurs beta-adrénergiques (Beta-AR) accroît la synthèse d'AMPc qui permet d'augmenter la fonction cardiaque lors d'un stress. Les phosphodiestérases (PDEs) sont cruciales pour dégrader l'AMPc pour terminer ces signaux Beta-AR et le confiner dans des compartiments intracellulaires spécifiques. L'insuffisance cardiaque (IC) correspond à l'incapacité du cœur à répondre aux besoins hémodynamiques de l'organisme. Si la majorité des patients meurt de défaillance cardiaque, une part importante décède d'arythmies. L'élévation chronique des catécholamines circulantes participe à la progression de l'IC qui s'accompagne de profonds remaniements de la voie Beta-AR et d'une diminution de l'activité des PDEs. Ce projet vise à tester le potentiel d'une thérapie génique de l'IC par injection d'AAV-9 codant pour des PDEs dans des modèles murins d'IC pour limiter sa progression et les arythmies associées et à caractériser à l'échelle cellulaire les mécanismes de ces effets bénéfiques.

  • Titre traduit

    Gene therapy for heart failure with phosphodiesterases


  • Résumé

    Beta-adrenergic receptors (Beta-AR) activation results in the production of cyclic AMP (cAMP), which enables the heart to increase its function during exercise. Phosphodiesterases (PDEs) are crucial enzymes not only to degrade cAMP to terminate Beta-AR signals but also to confine it within specific intracellular compartments. Heart failure (HF) is the inability of the heart to meet the hemodynamic needs. While the majority of patients die of worsening heart function, a significant proportion dies suddenly of cardiac arrhythmias. Chronic elevation of circulating catecholamines participates in the disease progression associated with profound changes in Beta-AR signalling, decreased PDEs activity i.e. cAMP de-compartmentation. Our project is to test whether cardiac gene therapy with AAV-9 encoding for PDEs could limit progression toward maladaptive hypertrophy and associated arrhythmias in mouse models of HF and characterize their beneficial effects at the cellular level.