CONTRAT DOCTORAL - Assemblages multifonctionnels à base de blocs peptidiques et pseudo peptidiques pour le ciblage, le transport et la libération de principes actifs

par Julie Martin

Projet de thèse en Ingénierie Biomoléculaire

Sous la direction de Gilles Subra.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques Balard , en partenariat avec IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron (laboratoire) et de F9. Acides Aminés, Hétérocycles, Peptides & Protéines (equipe de recherche) depuis le 02-11-2016 .


  • Résumé

    La recherche de nouvelles solutions thérapeutiques a profondément évolué. Les traitements du futur ne reposent plus seulement sur la découverte de nouveaux médicaments mais sur une meilleure efficacité et une adaptation du traitement au malade lui-même pour minimiser les effets secondaires. Cette médecine ‘personnalisée' s'appuie sur des méthodes de diagnostic efficaces et sur des systèmes moléculaires ou macromoléculaires innovants, capables de mieux cibler un organe ou un compartiment cellulaire, d'assurer le transport de la molécule active en franchissant les barrières biologiques et d'assurer sa libération à proximité de la cible thérapeutique. Dans ce contexte, ce sujet de thèse propose la conception de nouveaux systèmes biomoléculaires suffisamment modulables pour relever ces nombreux défis. Un des axes de recherche de l'équipe Aminoacides, Peptides et Protéines de l'IBMM, est le développement de composés et biomatériaux synthétisés à partir de blocs peptidiques hybrides silylés originaux (brevet WO 2013190148 A1). Cette approche utilise une voie douce sol-gel et a permis récemment l'obtention de silicones bioactifs (S. Jebors et al. Angew. Chem. 2015), de nanoparticules fluorescentes ciblant les cellules cancéreuses (J. Ciccione et al. Chem. Mater. 2016) ou d'hydrogels biocompatibles (C. Echalier et al. Chem. Mater 2016). Le travail de thèse utilisera cette stratégie et présentera à la fois un aspect fondamental (1) et un aspect appliqué (2) à des défis biologiques. 1) Blocs de structure définie pour l'assemblage programmé d'architectures et de biomatériaux. Il s'agira : (a) de synthétiser des blocs biomoléculaires dont la structure et la position des groupements fonctionnels programmera leur auto assemblage. Le système pourra être ‘figé' par la formation de liaisons siloxane. (b) d'analyser et d'étudier la structure des assemblages et matériaux formés. 2) Blocs biomoléculaires pour l'obtention d'oligomères multifonctionnels d'intérêt biologique. Il s'agira : (a)de synthétiser des blocs biomoléculaires possédant une activité biologique/biophysique choisie (ligands de récepteurs, drogues, vecteurs de pénétration cellulaire, fluorophores pour l'imagerie etc.) ; (b) d'oligomériser différents blocs pour obtenir des oligomères multifonctionnels ; (c) d'étudier l'hydrolyse de ces assemblages et le relargage des composés actifs. L'étude biologique de ces hétéro-oligomères portera essentiellement sur : (a) l'imagerie (fluorescence, PET ou SPECT) ; (b) le ciblage de tumeurs ; (c) l'étude de la libération contrôlée de principes actifs ; (d) la transfection d'acides nucléiques. Ces études seront réalisées en collaboration avec des équipes de biologistes spécialisées dans chacun de ces domaines. L'étudiant participera à cette évaluation lors de séjours dans les laboratoires partenaires. Un intérêt dans la chimie de synthèse et dans les études structurales, associé au désir de participer aux évaluations biologiques, sont essentiels.

  • Titre traduit

    CONTRAT DOCTORAL - Multifunctional assemblies of peptide and pseudo peptide hybrid blocks for drug vectorization and controlled release


  • Résumé

    The research for new therapies has deeply evolved. The treatments do not focus anymore only on the discovery of new drugs but on a better efficiency and a better adaptation of the drug to the patient to minimize side effects. This personalized medicine rely on efficient and early diagnosis techniques but also on innovative molecular or macromolecular systems able to target an organ or a cell compartment, ensuring the transport of the bioactive drug, crossing the biological barriers and delivering its cargo in the neighborhood of the therapeutic target. In this context, this PhD aims at developing new modular biomolecular systems to tackle these numerous challenges. One of the research axis of the team Amino acids, Peptides and Solid Phase Synthesis of the Institute of Biomolecules Max Mousseron, is the development of compounds and biomaterials synthesized from silylated hybrid peptide blocks (patent WO 2013190148 A1). This approach, using the ‘soft' sol-gel chemistry, enable us recently to synthesize bioactive silicones (S. Jebors et al. Angew. Chem. 2015), fluorescent nanoparticles for cancer targeting (J. Ciccione et al. Chem. Mater. 2016) or biocompatible hydrogels (C. Echalier et al. Chem. Mater 2016). The PhD work will use this strategy for both fundamental (1) and also applied (2) studies. 1) Structured blocks for programmed assembly of architectures and materials. These studies will consist in : (a) the synthesis of (bio)molecular blocks whose structure and the position of functional groups will be chosen to program their assembly. The system will be ‘frozen' by the formation of siloxane bonds. (b) the analysis and the multi-scale study of the structure of the supramolecular assemblies and materials. 2) Bioactive blocks for the synthesis of multifunctional oligomers for biological and therapeutic purposes. This work package will consist in : (a) the synthesis of (bio)molecular blocks with dedicated biological/biophysical properties (ligands of receptors, drugs, cell penetrating compounds, fluorophores/probes for imaging etc.) ; (b) the hetero-oligomerization of different blocks to yield different multifunctional oligomers ; (c) the study of the hydrolysis of these assemblies and the release of the active compounds in relevant biological conditions. The biological studies of the hetero oligomers will mainly concern: (a) imaging (fluorescence, PET or SPECT) ; (b) tumor-targeting ; (c) controlled-release of bioactive compounds ; (d) nucleic acid transfection. These applications will be investigated with different teams of biologists. The PhD student will take part in these bioassays during stays in the laboratories of collaborators. Thus, the candidate should have to demonstrate a real interest and competences in synthetic chemistry, in structural studies, associated with the desire to participate in the biological evaluation of the compounds and biomaterials.