Cellules dendritiques tolérogènes: contribution à l'accumulation et à l'activation de lymphocytes T régulateurs dans les cancers et mécanismes associés

par Mathias VÉTillard

Projet de thèse en Immunologie

Sous la direction de Géraldine Schlecht-louf et de Françoise Bachelerie.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Cytokines, chimiokines et immunopathology (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 03-10-2016 .


  • Résumé

    L'activation et l'expansion de lymphocytes T régulateurs (Treg) dans le microenvironnement tumoral et/ou en périphérie sont des phénomènes aujourd'hui bien décrits. L'accumulation de ces cellules est un facteur de mauvais pronostic dans plusieurs types de cancers. Identifier les mécanismes promouvant l'expansion et l'activation des sous populations de Treg est donc essentiel pour la recherche contre le cancer. Les Treg dépendent des cellules dendritiques (DC) pour leur activation, leur différentiation et leur expansion. Dans un précédent travail, nous avons établi que les cellules dendritiques exprimant constitutivement la protéine GILZ (Glucocorticoid induced leucine zipper) favorisent l'accumulation de Treg naturels (issus directement de la sélection thymique) in vivo. De plus, GILZ est fortement exprimée par les cellules myéloïdes, dont les DC, se trouvant au contact du microenvironnement tumoral chez l'Humain et la souris. Pour cette raison, nous formulons l'hypothèse que la surexpression de GILZ par les DC contribue à l'accumulation de Treg durant la tumorigenèse. Ainsi, nous souhaitons utiliser des modèles murins que nous avons créé et caractérisé : CD11c-GILZKO (Calmette et al, en révision au J Immunol) and CD11c-GILZhi (Calmette et al, J Immunol 2014), pour étudier les mécanismes impliqués dans le recrutement, l'activation et l'expansion des Treg dans un modèle de tumeur induite par HPV. De ce travail, nous souhaitons identifier de nouveaux mécanismes responsables de l'accumulation des Treg en réponse au cancer, et les étudier comme potentielle cible thérapeutique.

  • Titre traduit

    Tolerogenic dendritic cells: understanding their role in regulatory T cells accumulation and activation in cancer, and the mechanisms involved in these processes


  • Résumé

    A common feature to cancers is the expansion and/or activation of regulatory T cells (Treg) at peripheral sites and/or in the tumor microenvironment. A detrimental effect of Treg is established for several cancers. Identifying the mechanisms that promote Treg subset(s) expansion and activation is an important goal in cancer research. Treg depend upon dendritic cells (DC) for their differentiation, expansion and activation. In our previous works, we established that DC that highly express the Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper protein (GILZ) promote thymus-derived Treg expansion in vivo. Most importantly, GILZ is upregulated in myeloid cells, including DC, that are found in tumor microenvironment in human and mouse. Therefore, we hypothesize that GILZ upregulation in DC contributes to the accumulation of Treg during cancer. Here, we propose to take advantage from CD11c-GILZKO (Calmette et al, under revision at J Immunol) and CD11c-GILZhi mice (Calmette et al, J Immunol 2014), that we have generated and characterized, to investigate the mechanisms involved in Treg subsets recruitment, expansion and activation, in a model of HPV-induced cancer. From this work, we will identify new central mechanisms to Treg accumulation in cancer, that may be used as therapeutic targets.