Etude structurale et dynamique de la protéine TCTP : vers la caractérisation d'un réseau d'interaction complexe dans la réversion tumorale

par Florian Malard

Projet de thèse en Biochimie et biologie structurale

Sous la direction de Ewen Lescop.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Cnrs UPR 2301 - Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    La réversion tumorale étant un processus cellulaire menant à une reprogrammation de la cellule cancéreuse avec disparition de son phénotype malin, elle constitue une voie très prometteuse pour le développement de nouveaux agents antitumoraux. Un de ses acteurs principaux, la protéine TCTP, a un forte activité anti-apoptotique liée à son implication dans un réseau d'interaction complexe dans les voies p53/MDM2 et Bcl-xL/Mcl-1. Plusieurs petites molécules perturbent fortement ce réseau et des activités antitumorales intéressantes ont été observées en clinique, malheureusement avec de forts effets secondaires. Dans ce projet, nous visons à déterminer les bases moléculaires et structurales des interactions entre TCTP et plusieurs partenaires protéiques et d'acides nucléiques ainsi que des petites molécules en utilisant une approche interdisciplinaire: les données structurales (RMN et méthodes biophysiques) obtenues in vitro et in cellulo sur des lignées cellulaires tumorales ou révertantes permettront de modéliser le réseau d'interactions intermoléculaires, qui seront validées in vivo sur des modèles génétiques et serviront à plus long terme à améliorer la fenêtre thérapeutique d'agents anti-tumoraux.

  • Titre traduit

    Structural and dynamic studies of TCTP protein: deciphering a complex interaction network involved in tumor reversion


  • Résumé

    Tumor reversion is a cellular process leading to reprogramming of cancer cells and to the loss of his malignant phenotype. As such, it represents a very promising avenue for the development of new anti-tumor agents. The strong anti-apoptotic activity of one of its main actors, the protein TCTP, is related to his involvement in a complex protein-protein interaction network (p53/MDM2 and Bcl-xL/Mcl-1 pathways). Several small molecules disturb this network and interesting anti-tumor activities were observed in clinical trials, unfortunately with detrimental side effects. In this project, we aim to determine the molecular and structural basis of the interactions between the protein TCTP and several protein or nucleic acid partners and small molecules using an interdisciplinary approach: NMR and biophysics-based structural data obtained in vitro and in cellulo on cancer and revertant cell lines will allow to model the network of intermolecular interactions, which will be validated in vivo in genetic models and used to improve the therapeutic window of anti-tumor agents.