Etude de la dysfonction du canal potassique KCNK3 dans le développement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

par Mélanie Lambert

Projet de thèse en Physiologie, physiopathologie

Sous la direction de Frédéric Perros.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Hypertension Artérielle Pulmonaire : Physiopathologie et Innovation Thérapeutique (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-09-2016 .


  • Résumé

    L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie cardio-pulmonaire sévère, associée à une mortalité élevée (30% dans les 3 ans suivant le diagnostic). Il y a une occlusion progressive du lit artériel pulmonaire distal, qui crée une résistance majeure à l'écoulement du flux sanguin à la sortie du cœur droit qui s'hypertrophie et décompense rapidement. Les causes de cette maladie restent mystérieuses, ce qui explique l'absence de traitement curatif, à l'exception de la transplantation (cardio)pulmonaire. Des mutations dans le gène BMPR2 constituent un facteur de risque pour l'HTAP, mais ne sont ni nécessaires ni suffisantes. Notre unité à récemment participé à l'identification de mutations dans le gène KCNK3 chez des patients HTAP non porteurs de mutation BMPR2. KCNK3 code pour un canal potassique (K+) de la famille des canaux potassiques à 2 pores (K2P) et chaque mutation identifiée entraine une perte de fonction du canal. Ces mutations sont donc responsables de la première canalopathie identifiée dans l'HTAP. Nos résultats préliminaires suggèrent que le canal KCNK3 joue un rôle crucial dans la fonction vasculaire pulmonaire, et qu'une perte de fonction du canal favorise l'HTAP. Grâce à l'utilisation de techniques adaptées à la recherche cardiovasculaire (biochimie, biologie moléculaire, études de vaisseaux isolés et électrophysiologie) nous analyserons au cours de ce projet (1) le rôle de KCNK3 dans la régulation de la balance prolifération/apoptose et identifierons les mécanismes de régulation de KCNK3 dans l'HTAP (2) nous confirmerons que la perte de KCNK3 provoque ou favorise l'HTAP via l'utilisation de rats mutés pour le gène Kcnk3, et (3) nous établirons la faisabilité d'une stratégie thérapeutique ciblant KCNK3 dans l'HTAP. Ce projet permettra d'identifier les mécanismes responsables de l'HTAP dans un contexte de dysfonction du canal KCNK3. Nous pensons que des stratégies pharmacologiques ou génétiques visant l'activation ou la re-expression de KCNK3 corrigeront l'HTAP expérimentale chez le rat. Les thérapies existantes ont été développées afin de promouvoir la vasodilation des artères pulmonaires HTAP. Ces molécules ont permis des améliorations cliniques, fonctionnelles et hémodynamiques chez les patients souffrant d'HTAP ; cependant leur survie reste faible. C'est pourquoi l'identification de nouvelles molécules ciblant des mécanismes physiopathologiques inédits est nécessaire. En conclusion, l'activation pharmacologique et/ou les re-expression de KCNK3 pourraient être utilisées comme traitement de cette maladie sévère et encore mortelle.

  • Titre traduit

    Role of KCNK3 dysfunctions in the development of the pulmonary arterial hypertension (PAH)


  • Résumé

    Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe cadiopulmonary disease, associated with a high mortality (30% within the 3 years following the diagnostic). There is a progressive occlusion of the distal pulmonary arterial bed, creating a major resistance to blood flow leaving the right ventricle that hypertrophies but quickly fails. The causes of this disease remain elusive, which explains the lack of curative treatment, except heart-lung transplantation. Mutations in the BMPR2 gene are major risk factors for PAH, but are neither necessary nor sufficient. Our research unit has recently participated in the identification of mutations in the KCNK3 gene in PAH patients without BMPR2 mutation. KCNK3 gene encodes for an outward potassium (K+) channel member of the two pore K+ channel (K2P) family. All mutations currently identified lead to the loss of function of the K+ channel. KCNK3 mutations are responsible for the first channelopathy identified in PAH. Our preliminary results suggest that KCNK3 plays a crucial role in pulmonary vascular function and that loss of function of this channel favor PAH. Thanks to the use of relevant techniques for cardiovascular research ((biochemistry, molecular biology, organ bath studies, and electrophysiology), we plan (1) to analyze the impact of KCNK3 dysfunction on proliferation/apoptosis imbalance and to identify the regulatory mechanisms of KCNK3 in PAH, (2) to establish the key role of KCNK3 loss in PAH initiation and progression using unique Kcnk3 mutated rats, and (3) to develop an Ion Channel Therapy targeting KCNK3 for PAH. This project will allow the identification of pathomechanisms responsible for PAH in a context of KCNK3 dysfunction. We expect that applied genetic or pharmacological strategies that target KCNK3 function or expression will alleviate PAH in experimental rat models. Current effective therapies have been developed to promote pulmonary artery vasodilatation. These molecules allow clinical, functional and hemodynamic improvements of PAH patients, however survival remains extremely low. That's why new drugs targeting new pathological pathways are wanted. In conclusion, KCNK3 activation and/or re-expression may be a new promising therapeutic strategy for the treatment of this severe and lethal disease.