Prédiction in silico des mutations liées à la résistance aux antibiotiques

par Eddy Elisee

Projet de thèse en Chimie

Sous la direction de Bogdan Iorga.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes , en partenariat avec Cnrs UPR 2301 - Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    La résistance aux antibiotiques est dans le monde entier un problème grave de santé publique, qui augmente de façon exponentielle et menace la qualité et la sécurité des soins. En France, 158 000 personnes contractent chaque année une infection à bactérie multi-résistante et 12 500 en décèdent. Cette résistance est majoritairement due aux beta-lactamases, enzymes capables d'hydrolyser les antibiotiques de type beta-lactame. Ce phénomène est d'autant plus inquiétant que nous avons observé ces dernières années l'émergence des bactéries produisant des beta-lactamases capables d'hydrolyser toutes les classes d'antibiotiques de type beta-lactame (même les carbapénèmes, antibiotiques de dernier recours utilisés principalement dans des unités de thérapie intensive), conduisant ainsi à des impasses thérapeutiques. Dans ce contexte, ce projet de thèse permettra d'anticiper les mutations futures des beta-lactamases, de contribuer au développement d'une nouvelle génération d'inhibiteurs compatible avec ces mutations, et d'apporter ainsi une réponse à ce problème majeur de notre société. Le travail sera réalisé dans l'équipe de Bogdan Iorga (Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS UPR 2301, Gif-sur-Yvette) pour la partie modélisation moléculaire et cristallographie aux rayons X et dans l'équipe de Thierry Naas (Université Paris Sud, CHU Bicêtre) pour la partie microbiologie et biochimie. Ces deux équipes collaborent depuis plusieurs années dans le domaine de la résistance aux antibiotiques, notamment pour le développement de la "Beta-Lactamase DataBase" (www.bldb.eu) et l'obtention de plusieurs structures cristallographiques des beta-lactamases.

  • Titre traduit

    In silico prediction of mutations related to antibiotic resistance


  • Résumé

    Antibiotic resistance is a worldwide public health issue whose exponential increase is threatening the quality and the security of medical care. Every year in France, from over 158000 persons who contract an infection from multi-resistant bacteria, 12500 die. This resistance is mainly due to beta-lactamases which are enzymes able to cancel the antibiotic effect of beta-lactam compounds by hydrolyzing them. This phenomenon is especially worrying because we have noticed that some new bacteria emerged, producing beta-lactamases active on all classes of beta-lactams (even the carbapenems that are only used as last resort treatment in intensive care units) and leading to therapeutic failure. In this context, this PhD project will help anticipating the beta-lactamases' future mutations, a key point in the development of new and efficient inhibitors, compatible with these mutations. The work will be carried out in the team of Bogdan Iorga (Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS UPR 2301, Gif-sur-Yvette) for the molecular modeling and x-ray cristallography parts, and in the team of Thierry Naas (Université Paris Sud, CHU Bicêtre) for the microbiology and biochemistry parts. These two teams are collaborating for many years in the antibiotic resistance domain, particularly in order to design new beta-lactamase inhibitors, to develop the Beta-Lactamase DataBase (www.bldb.eu) and to obtain several x-ray structures of beta-lactamases.