Réseaux associés aux récepteurs de la sérotonine : rôle et options thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer

par Hugo Payan

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Sylvie Claeysen.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle (laboratoire) et de SEROTONIN and PHYSIOLOGY (equipe de recherche) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    La maladie d'Alzheimer (MA) est la plus fréquente des pathologies neurodégénératives au niveau mondial et un enjeu majeur de santé publique pour les sociétés occidentales. Parmi les cibles thérapeutiques les plus prometteuses pour endiguer les déficits cognitifs associés à la MA et ralentir la progression de cette maladie, les récepteurs sérotoninergique de type 4 (5-HT4) et de type 6 (5- HT6) sont en première ligne. De nouvelles molécules activant les récepteurs 5-HT4 ou bloquant les récepteurs 5-HT6 ont montré leur efficacité dans des modèles animaux, certains composés étant déjà en évaluation clinique de phase III chez l'homme. Ce projet de thèse vise à étudier les mécanismes cellulaires, mis en jeu lors de l'activation des récepteurs 5-HT4 et de l'inhibition des récepteurs 5-HT6 et responsables de leurs effets positifs sur la survie neuronale et la cognition. Les complexes protéiques associés aux récepteurs, les voies de transduction impliquant l'AMPc ou mTOR et les mécanismes liés à l'autophagie seront plus particulièrement étudiés. Ces analyses seront conduites dans des lignées cellulaires, des cultures primaires neuronales et des modèles animaux de la pathologie. Les technologies mises en œuvre dans ce projet vont de la pharmacologie classique aux analyses comportementales des modèles animaux en passant par la caractérisation des complexes, en système natif, par criblage protéomique. Le déchiffrage des mécanismes cellulaires mobilisés par les récepteurs 5-HT4 et 5-HT6 affinera le mode d'action des composés agissant sur ces récepteurs couplés aux protéines G et permettra d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.

  • Titre traduit

    Protein networks of serotonin receptors: role and therapeutic options for Alzheimer's disease.


  • Résumé

    Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative pathology in the world and has become a crucial public health problem in occidental societies. Type 4 and type 6 serotonin receptors (5-HT4 and 5-HT6) are amongst the promising therapeutic targets to limit the associated cognitive deficits and slow the progression of AD. New molecules that activate the 5-HT4 receptors or block the 5-HT6 receptors have demonstrated high efficacy in animal models of AD and some compounds have entered phase III of clinical trials. This PhD project aims at studying cellular mechanisms associated with 5-HT4 receptor activation and 5-HT6 receptor blockade that underlie their positive impact upon neuronal survival and cognition. Particular attention will be paid on receptor-associated protein complex, cAMP and mTOR signalling and mechanisms linked to autophagy. These analyses will be conducted in cell lines, primary neuronal cultures and animal models of AD. The technologies used in this project range from classical pharmacology to behavioural analysis of animal models and molecular characterization of complexes in native system using unbiased proteomic screens. Deciphering the cellular mechanisms under the control of 5-HT4 and 5-HT6 receptors will refine the mode of action of drugs acting at these G protein-coupled receptors and identify new therapeutic targets for the treatment of AD.