Etude des mécanismes contrôlés par le facteur de transcription Atoh1 dans la formation du médulloblastome.

par Marco Zanini

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Olivier Ayrault.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Signalisation normale et pathologique : de l'embryon aux thérapies innovantes des cancers (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    Le médulloblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus répandue chez l'enfant. Malheureusement, un tiers des patients décède de ce cancer et les patients guéris souffrent de séquelles neurologiques très importantes, rendant une vie professionnelle et sociale très difficile. Les traitements actuels sont la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie. Il apparaît donc nécessaire de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cette tumeur de l'enfant. Dans ce contexte, notre laboratoire a récemment mis en évidence l'implication d'Atoh1, un facteur de transcription de type « basique hélice-boucle-hélice » dans la formation du médulloblastome en collaboration avec la voie Sonic Hedgehog. Atoh1 est surexprimée dans les tumeurs murines et humaines et son inactivation conduit à l'arrêt de la prolifération tumorale. Récemment, nous avons aussi mis en évidence que la surexpression d'Atoh1 dans des neurones conduit la formation du médulloblastome chez la souris. Cependant, les mécanismes moléculaires contrôlés par Atoh1 sont encore inconnus à ce jour. A la lumière de ces résultats, la compréhension de la fonction d'Atoh1 pourrait permettre de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la formation du médulloblastome. Dans ce contexte, nous avons récemment caractérisé les cibles transcriptionnelles contrôlées par ce facteur de transcription. L'analyse de ces résultats nous a permis de mettre en évidence un nouveau mécanisme qui pourrait expliquer le rôle d'Atoh1 dans la formation des médulloblastomes. En conclusion, en utilisant des approches biochimiques et des modèles murins, l'objectif de ce projet de thèse est de parvenir à comprendre les mécanismes contrôlés par Atoh1 dans la formation tumorale. Ainsi la connaissance de ces mécanismes pourrait être utilisée comme approche thérapeutique dans le cas du médulloblastome.

  • Titre traduit

    Insight into molecular mechanisms controlled by the transcription factor Atoh1 during medulloblastoma formation.


  • Résumé

    Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in children. Unfortunately, a third of patients die of this cancer and cured patients suffering from very significant neurological sequelae, making professional and social life very difficult. Current treatments include surgery, chemotherapy and radiotherapy. It therefore appears necessary to develop new therapeutic strategies for this childhood tumor. In this context, our laboratory has recently demonstrated the involvement of Atoh1, a transcription factor ' basic helix-loop-helix' in the formation of medulloblastoma in collaboration with the Sonic Hedgehog signaling. Atoh1 is overexpressed in murine and human medulloblastoma and its inactivation blocks medulloblastoma progression in vivo. Recently, we also demonstrated that overexpression of Atoh1 in neurons leads to medulloblastoma formation in mice. Interestingly, the formation of these tumors is strictly dependent on Atoh1 transcriptional program. In light of these results, the characterization of Atoh1-controlled mechanisms could lead to better understanding of molecular and cellular mechanisms implicated in medulloblastoma formation. To date, molecular mechanisms controlled by Atoh1 are still unknown. In this context, we have recently characterized several transcriptional targets that are regulated by Atoh1. The analysis led to the discovery of a new mechanism that could explain how Atoh1 controls medulloblastoma formation. In conclusion, using biochemical approaches and mouse models, the aim of this PhD project is to gain insights into Atoh1 mechanisms implicated into tumor formation. Together, the knowledge of these mechanisms could be used as a therapeutic approach in the context of medulloblastoma.