Conception de catalyseurs bio-inspirés conçus autour d'une architecture gamma-peptidique auto-structurée

par Julie Aguesseau

Projet de thèse en Ingénierie Biomoléculaire

Sous la direction de Ludovic Maillard.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques Balard , en partenariat avec IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron (laboratoire) et de F9. Acides Aminés, Hétérocycles, Peptides & Protéines (equipe de recherche) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    Les procédés catalytiques constituent les fondements des industries chimiques et pharmaceutiques modernes. Dans les pays industriels développés les procédés catalytiques créent environ 20% du produit intérieur brut (PIB) rendant la production de catalyseurs d'une importance stratégique pour l'économie du pays. Les catalyseurs chimiques qui sont notamment utilisés dans les procédés industriels de la chimie fine sont souvent constitués de métaux toxiques. A l'opposé, les biocatalyseurs offrent une alternative intéressante aux procédés chimiques traditionnels. Les enzymes sont des catalyseurs puissants respectueux de l'environnement capable d'effectuer des transformations chimiques remarquablement difficiles avec une chimio-sélectivité inégalée. Cependant en raison de problèmes de stabilité et de difficultés de productions, ils ne sont qu'exceptionnellement utilisés dans la production à grande échelle. Au cours des dernières décennies, la détermination structurale d'un nombre toujours croissant de protéines a mis en exergue l'importance du contrôle conformationnel pour expliquer l'activité et la sélectivité des enzymes. Aspirant à imiter l'efficacité enzymatique, un des objectifs actuels de la chimie vise à concevoir des catalyseurs artificiels reproduisant certaines propriétés de structure et de fonction des enzymes. Les peptides se sont révélés être des candidats prometteurs pour développer de telles plateformes de catalyse bio-inspirée. Cependant, dans de nombreux cas, l'activité catalytique et la sélectivité de la réaction se sont souvent avérées limitées par la difficulté à contrôler précisément la topologie du catalyseur peptidique. Une autre stratégie consiste à construire des systèmes de catalyse bio-inspirée à partir de plateformes artificielles hautement structurées, appelées Foldamères, différentes des peptides et oligonucléotides que la nature n'a ni exploré, ni sélectionné. Potentiellement, de tels catalyseurs peuvent présenter de nombreux avantages. Faciles à synthétiser et peu coûteux à produire à grande échelle, ils peuvent, contrairement aux enzymes dont ils s'inspirent, être utilisés dans de nombreux solvants organiques ou même dans l'eau et dans une grande gamme de températures ou de pressions pour certains. C'est dans ce cadre que notre équipe s'intéresse au développement d'architectures pseudo-peptidiques, appelées Foldameres qui sont capables d'adopter en solution des états conformationnels stables et prévisibles. Nous avons récemment décrit la synthèse et à la structure d'une nouvelle famille de γ-amino acides hétérocycliques contraints, appelés ATC. Nous avons notamment démontré au travers d'études structurales par RMN et cristallographie des rayons X que enchaînement de motifs ATC conduisait à des molécules adoptant une structure hélicoïdale stable rappelant certains éléments structuraux retrouvés au sein des protéines. Ces édifices présentent un degré de substitution élevé. Par ailleurs, la voie de synthèse très robuste garantit l'accès à une large diversité d'ATC énantiopures, permettant de facilement moduler la nature des chaînes latérales décorant les oligomères. Objectifs : Conception de catalyseurs bio-inspirés construits à partir d'oligomères d'ATC. L'objectif du projet vise à démontrer la validité de ce concept en étudiant l'impact de la conformation des architectures développées au laboratoire à la fois sur la sélectivité et sur l'induction asymétrique dans une série de réactions modèles. Un aspect clé du projet sera de mettre en évidence la relation qui existe entre d'une part la taille et/ou la conformation des systèmes et d'autre part l'activité catalytique et l'induction asymétrique. A terme ces édifices serviront de plateformes pour la conception d'enzymes synthétiques.

  • Titre traduit

    Design of Bio-inspired catalysts based on foldamer architecture


  • Résumé

    Catalytic processes form the fundamentals of modern chemical and pharmaceutical industries. In the developed industrial countries catalytic processes create about 20% of the Gross Domestic Product (GDP) making production of catalysts a strategic importance for the country economy. Chemical catalysts are used primarily in industrial processes of fine chemicals, so that toxicological drawbacks with compounds that often contain heavy metals arise mostly in production and recycling. At the opposite of small molecule catalysts, biocatalysts offer an attractive alternative to conventional chemical methods. Enzymes are powerful catalysts typically non-toxic and environmentally friendly capable of performing remarkably difficult chemical transformations with relative ease, unmatched substrate and product selectivity. However due to unsatisfactory stabilities and laborious isolation processes, they are only exceptionally used in large-scale production, even though a growing demand is expected because of their potential for enantiomer-pure synthesis. Aspiring to imitate enzymatic efficiencies, chemists have attempted to create “synthetic enzymes”. Over the past several decades peptides and peptide-based molecules have emerged as promising minimal enzymatic systems but the difficulty to control their three-dimensional limits their use to re-create all of the desirable characteristics for an enzyme-like catalyst. Over the last years, new synthetic systems named “foldamers”, mimicking the protein secondary structures (helices, sheets and ribbons) were developed. They are defined as artificial oligomers with high conformational stability and structural predictabilities. Substantial results were obtained that have been patented for material and biomedical applications. Recently, few companies as Longevity Biotech Inc were created, highlighting the high scientific and economic impact of the foldamer technology. Nevertheless, despite this success in particular as recognition elements to inhibit protein-protein interactions, their potential for modular catalyst design has been little studied. In this context, the CatFold project is devoted to the development of bio-inspired foldamer catalysts and one major question to be addressed is to what extent a small foldamer can be adapted to achieve catalytic functions. Objectives: The proposed program concerns 1/ the design and the structural characterization of molecular edifices with predictable folding properties and 2/ the systematic study of structure-function relationships in the area of enantioselective organo-catalysis. In this context, the CatFold project aims to use a newly heteroaromatic γ–peptide foldamer scaffold to template modular catalysts: we intend to combine the diverse synthetic toolbox provided by small-molecule catalysis with precise molecular recognition elements bring by foldamers. One central feature will be to systematically explore the connection between foldamer sizes and/or shapes, and both reactivity and (enantio-) selectivity. To the best of our knowledge, the opportunity of using peptide-based foldamer as tunable catalytic framework has been little explored. If successful, the project purposes will deliver innovative tools for designing synthetic enzyme-like catalysts starting from molecular constructions with controlled three-dimensional shape. The CatFold project is particularly groundbreaking from a technological aspect and is therefore likely to impulse significant renewal in organo-catalyst development.