Apport de la RMN du deutérium en abondance naturelle dans les cristaux liquides chiraux pour le contrôle d'authenticité et la lutte contre la contrefaçon: Application aux molécules chirales et prochirales d'intérêt

par Tristan Texier Bonniot

Projet de thèse en Chimie

Sous la direction de Philippe Lesot.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes , en partenariat avec Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    La détermination de la pureté énantiomérique est un défi permanent tant en synthèse asymétrique qu'en chimie analytique. C'est aussi un enjeu de société majeur, compte tenu de la différence de bioactivités de deux isomères optiques. Les outils classiques (optique, HPLC/GC, RMN liquide, …) ne sont pas toujours efficaces et ne sont pas des méthodes universelles. En revanche, la RMN dans les cristaux liquides chiraux (CLC) est devenue depuis quelques années une alternative de choix pour l'analyse chirale, notamment lorsque les approches classiques sont inefficaces. Cette méthode met en œuvre des outils variés comme la RMN 1D/2D du 1H, 19F, du 13C ou 2H en abondance naturelle (RMN DAN). Des développements récents ont montré que la RMN DAN dans les CLC était un outil puissant pour l'analyse du fractionnement isotopique naturel (2H/1H) -site-spécifique- dans les acides gras prochiraux saturés et insaturés et les triglycérides à courtes chaînes. Contrairement à la méthode classique (RMN-FINSTM) développée dans les années 80 à l'Univ. de Nantes, la chiralité du cristal liquide permet d'accéder aux rapports isotopiques (D/H) associés aux positions énantiotopes (molécules prochirales) ou diastéréotopes (molécules chirales). Cet apport d'information est crucial pour comprendre les mécanismes enzymatiques (d'un point de vue stéréochimique) conduisant à la formation des biomolécules. Il peut également fournir de nouvelles données importantes associées à l'origine géographique et/ou botanique de composés naturels ou leurs voies de productions (fermentation naturelle, synthétique, …), et donc être utilisé dans le cadre de contrôles d'authenticité poussés (imposés par les agences européennes). Dans une première étape, l'objectif de cette Thèse consistera à trouver les conditions expérimentales optimales pour la discrimination spectrale (par RMN DAN anisotrope) de positions énantiotopes ou diastéréotopes pour des molécules cibles comme l'éthanol, le 1,1-diéthyoxyéthane acétal, l'acide propane-1,2,3-tricarboxylique, l'acide tartrique, l'acide malique ou la vanilline, par exemple, puis réaliser des mesures quantitatives précises des rapports spécifiques (D/H)i à 14 T via des techniques RMN 2D modernes. Ces molécules sont souvent impliquées dans les contrôles d'authenticité, et donc dans la lutte contre les fraudes ou la contrefaçon. Dans une seconde étape, le travail de Thèse consistera à proposer de nouvelles méthodologies RMN 2D DAN en milieu orienté comme outils analytiques dans les contrôles d'authenticité et donc la lutte contre les fraudes ou la contrefaçon. Elles seront ensuite appliquées à des molécules cibles d'intérêt (substances chirales phamacologiquement actives).

  • Titre traduit

    Contribution of deuterium NMR at natural abundance level in chiral liquid crystals for the authenticity control and fight against counterfeigthing : Application to chiral and prochiral molecules of interest


  • Résumé

    The determination of the enantiomeric purity is an ongoing challenge both in asymmetric synthesis and analytical chemistry. It is also a major challenge to society, given the difference in bioactivities of two optical isomers. Typical tools (optical, HPLC / GC, NMR liquid, ...) are not always effective and are not universal methods. However, NMR in chiral liquid crystals (CLC) has become in recent years an alternative choice for chiral analysis, especially when routine approaches are ineffective. This method implements various tools such as H-1, F-19, C-13 or H-2 1D / 2D NMR a natural abundance level. Recent developments have shown that Deuterium Abundance Natural NMR (DAN) in the CLC was a powerful tool for the analysis of natural isotopic fractionation (D/H) -site-specifically in the saturated and unsaturated fatty acids and prochiral short chain triglycerides. Unlike the conventional method (SNIF NMR) developed in the 80's to the Univ. Nantes, the chirality of the liquid crystal provides access to isotope ratio (D/H) associated with enantiotopic positions (prochiral molecules) or diastereotopic (chiral molecules). This provision of information is crucial to understanding the enzymatic mechanisms (stereochemical viewpoint) leading to the formation of biomolecules. It can also provide important new data related to the geographical origin and / or natural botanical compounds or their ways of production (natural fermentation, synthetic, ...) and therefore be used as part of authenticity depth controls (imposed by European agencies). In a first stage, the objective of this thesis is to find the optimal experimental conditions for spectral discrimination (NMR anisotropic DAN) of Enantiotopic positions or diastereotopic for target molecules such as ethanol, 1,1-diethyoxyethane acetal, propane-1,2,3-tricarboxylic acid, tartaric acid, malic acid and vanillin, for example, then perform accurate quantitative measurements of specific ratios (D/H) at 14 T via modern 2D NMR techniques. These molecules are often involved in the checks for authenticity, and therefore. In a second step, the work will ne devoted to the development of new oriented NAD 2D NMR methodologies as analytical tools in the fight against frauds and counterfeitings. They will then be applied to the target molecules of interest (chiral active drugs).