Vers une thérapie de deux maladies vasculaires

par Florian Robert

Projet de thèse en Physiologie-Physiopathogies-Pharmacologie

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de Chimie et Sciences du Vivant , en partenariat avec BCI - Biologie du Cancer et de l'Infection (laboratoire) depuis le 03-10-2016 .


  • Résumé

    Les maladies rares (nombre>7000), définies comme affectant moins d'une personne sur 2000 dans la population générale, constituent un enjeu majeur de santé publique. 80% d'entre elles sont d'origine génétique. Bien que 3 millions de Français soient touchés, elles suscitent relativement peu d'intérêt de l'industrie pharmaceutique pour des raisons commerciales évidentes. Moins de 200 traitements spécifiques sont actuellement disponibles pour ces pathologies. Ces pathologies représentent néanmoins un défi pour la recherche publique tant au plan de la compréhension des mécanismes étiologiques de la maladie que de la découverte de nouveaux traitements. L'équipe BAL du laboratoire BCI s'intéresse à deux pathologies vasculaires rares : la maladie de Rendu-Osler (appelée aussi HHT pour Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia) et l'HyperTension Artérielle Pulmonaire (HTAP). La première se caractérise par des saignements de nez abondants et des malformations artério-veineuses hépatiques, pulmonaires ou cérébrales qui conduisent à une insuffisance cardiaque. La seconde se traduit par une pression artérielle pulmonaire anormalement élevée conduisant à un essoufflement à l'effort puis à une insuffisance cardiaque. L'analyse génétique des patients touchés par ces maladies a mis en évidence des mutations hétérozygotes des gènes ACVRL1, ENG et plus rarement SMAD4 pour les patients souffrant d'HHT, et des gènes BMPR2 et plus rarement ACVRL1, SMAD8 et ENG pour les patients souffrant d'HTAP. Ces gènes codent pour des récepteurs ou des co-récepteurs de la famille des BMPs (Bone Morphogenetic Proteins) (ACVRL1 code pour le récepteur ALK1, BMPR2 pour le récepteur des BMPs de type 2, ENG pour le co-récepteur endogline) ou des facteurs de transcription spécifiques de cette voie de signalisation (SMAD4 et SMAD8). En 2007, l'équipe BAL du laboratoire BCI a été la première à identifier les ligands activateurs du récepteur ALK1: BMP9 et BMP10. L'objectif de la thèse est de prendre avantage de cette récente découverte et du savoir-faire développé dans l'équipe pour décrypter les mécanismes moléculaires altérés dans HHT et HTAP (en partenariat avec les cliniciens des Centres de Référence français de ces maladies) et d'identifier de nouvelles drogues capables de restaurer une activité normale de la voie de signalisation BMP9/ALK1/BMPR2/SMAD dans les cellules endothéliales de patients (en collaboration avec l'équipe BGE/Gen&Chem).

  • Titre traduit

    Towards a therapy for two rare vascular diseases


  • Résumé

    Rare diseases (number>7000), defined as affecting less than one person out of 2000 in the general population, represent a major concern for public health. 80% of them have a genetic origin. Although around 3 million French people are affected by rare diseases, little concern is devoted to their cure by the pharmaceutical industry for obvious economical reasons. Less than 200 specific treatments are currently available for these pathologies. They thus represent a major challenge for public research, for both understanding their etiological mechanisms and discovering new treatments. The BAL team of the BCI laboratory focuses its research on two rare vascular diseases : The Rendu-Osler disease (also named HHT for Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia) and Pulmonary Arterial Hypertension (PAH). HHT is characterized by abundant nosebleeds and either hepatic or pulmonary or cerebral arterio-venous malformations which lead to cardiac insufficiency. PAH is characterized by an abnormally elevated pulmonary arterial pressure driving breathlessness under effort and cardiac insufficiency. The genetic analysis of the affected has revealed heterozygous mutations on the ACVRL1, ENG, and more rarely SMAD4 genes in HHT patients, and on the BMPR2, and more rarely ACVRL1, ENG and SMAD8 genes in PAH patients. These genes encode BMP (Bone Morphogenetic Protein) family receptors or co-receptors (ACVRL1 encodes ALK1, ENG encodes endoglin, BMPR2 encodes BMP receptor 2) or transcription factors that are specific for the BMP signalling pathway (SMAD4 and SMAD8). Few years ago, the BAL team was first to deorphanize the ALK1 receptor by identifying its specific ligands: BMP9 and BMP10. The objective of this PhD thesis is to take benefit of this recent discovery and all the tools and savoir-faire developed in the team to decipher the molecular mechanisms altered in HHT and PAH (in close partnership with clinicians from the French Reference Centers) and to select new drugs that could restore a normal activity of the BMP9/ALK1/BMPR2/SMAD signaling pathway in diseased endothelial cells (in collaboration with the iRTSV/BGE/Biomics team). The research program will comprise two parts: 1) The study of the BMP9/ALK1/BMPR2 signaling pathway in endothelial cells from human patients suffering from HHT or HTAP (available to us through the National Reference Centers for these diseases in Lyon and Le Plessis-Robinson) in order to understand the disorders caused by haploinsufficiency in these distinct genes. We will study the canonical Smad pathway as well as the alternative pathways (p38 MAP-Kinase, p42/p44 MAP-Kinase), as well as the transcriptional responses to BMP9 and BMP10. 2) the screening of chemical libraries in order to identify therapeutic molecules which could ultimately be tested on patients. This will be performed in collaboration with Dr. Marie-Odile Fauvarque (team BGE/Gen&Chem) on the robotized HTS platform at iRTSV. A robust biological assay that provides a readout for BMP9 signaling via ALK1/BMPR2 will have to be developed. We will use immortalized microvascular human endothelial cells (HMEC-1) stably expressing a reporter gene (luciferase) under the control of multiple copies of the Smad1/5-response element present in the promoters of BMP9 target genes (Id1 and Smad6). Once this assay is validated, we will screen in priority the Prestwick library as it contains drugs active on human cells that already have an authorization of medical use for other pathologies. We will also have access to the National Chemical Library of CNRS which contains original molecules synthesized by French chemists. The drugs that are able to amplify the BMP9/ALK1/Smad1/5 or the BMPR2/Smad1/5 signaling responses will be tested on primary cells from patients bearing the heterozygous mutations that cause the disease (see part 1 of the project). The leader molecules will then be tested in vivo on murine models of HHT or HTAP. It is expected from this research program to improve our current knowledge on the iatrogenic mechanisms of these two rare vascular diseases and to open a new field for the development of specific therapeutic treatments for these two orphan diseases.