Modulateurs des transporteurs ABC impliqués dans la chimiorésistance: conception, synthèse et évaluation biologique

par Emile Roussel

Projet de thèse en Chimie Biologie

Sous la direction de Ahcène Boumendjel et de Olivier Renaudet (edcsv).

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de Chimie et Sciences du Vivant , en partenariat avec Département de Pharmaco chimie Moléculaire (laboratoire) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    La résistance ou MDR (Multidrug Resistance) à la chimiothérapie anticancéreuse est un problème majeur de santé publique. Elle est principalement due à la surexpression de certains transporteurs (protéines) ABC (ATP-Binding Cassette) dans la membrane des cellules cancéreuses. Cette surexpression entraine un efflux des anticancéreux hors des cellules et contribue à l'échec des traitements. Parmi les transporteurs impliqués dans le phénomène MDR, la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, appelée aussi ABCG2) a été particulièrement incriminée dans la résistance de certains cancers qui restent difficile à traiter, comme les glioblastomes. En plus de son implication dans la MDR, la protéine BCRP est fortement exprimée dans les barrières physiologiques et notamment dans la barrière hématoencéphalique ou elle joue un rôle important dans l'efflux des médicaments ciblant le cerveau, comme les anticancéreux, les antiépileptiques et les antirétroviraux. Ainsi, la protéine BCRP est considérée comme une cible moléculaire pour optimiser l'entrée des médicaments dans le système nerveux central. Objectifs : Dans le cadre de ce projet, nous développerons des modulateurs de BCRP qui seront utilisés : a) dans le cadre de la chimiothérapie anticancéreuse en combinaison avec des anticancéreux, afin d'abolir la résistance et de rendre le traitement plus efficace et limiter les effets secondaires des anticancéreux ; b) comme outils pour contrecarrer l'efflux et optimiser l'entrée des médicaments dans le système nerveux central. Approches : Les travaux antérieurs du laboratoire ont permis d'identifier des molécules touches (hits) dérivés d'une classe de composés naturels appelés chromones comme modulateurs efficaces et spécifiques de BCRP ainsi que les bases chimiques requises pour la modulation de BCRP. Dans le cadre de ce projet, il s'agira d'obtenir par synthèse d'autres modulateurs présentant un meilleur profil pharmacocinétique et pharmacodynamique. Cette pharmacomodulation sera guidée par des études de modélisation moléculaire sur un modèle de BCRP en cours d'étude au laboratoire. Retombées : Notre but ultime est de proposer des candidats médicaments utilisables comme adjuvants de traitements par chimiothérapie et comme outils pour améliorer le passage des médicaments à travers la barrière hématoencéphalique. Collaboration : Institut de Biologie et Chimie des Protéines, Lyon (Dr. P. FALSON) Département de Chimie Moléculaire, Grenoble (Pr. O. RENAUDET)

  • Titre traduit

    Modulators of multidrug resistance ABC transporters: design, synthesis and biological activity


  • Résumé

    Cures of solid tumors can often be achieved by locally directed therapies such as surgery or radiotherapy, but eradication of metastatic cancer and leukemia, where treatment relies principally on chemotherapy, is rarely successful. Cancer cells are constantly being selected for survival and proliferation. During this process, tumor cells often co-opt basic physiological mechanisms to protect themselves from toxic chemotherapy. Of these mechanisms, the one that is most commonly encountered in the laboratory is the increased efflux of cytotoxic drugs from the cancer cells that is mediated by energy-dependent transporters, known as ATP-binding cassette (ABC) transporters. Multidrug Resistance (MDR) ABC transporters, including ABCB1 (Pgp), ABCC1 (MRP1) and ABCG2 (BCRP) translocate a wide range of structurally unrelated compounds across biological membranes, including most of the routinely used agents of the current chemotherapy regimens. Hence, ABCB1 and ABCG2 are now considered as privileged targets for tackling resistance of tumor cells toward treatments. Indeed, molecules that are able to modulate these transporters can be used in combination with conventional anticancer drugs in order to restore the tumor cells sensibility. In our group and for the last ten years, we investigated the ABCG2 transporter and developed highly potent (in vivo), non-toxic and selective inhibitors. One of them is now considered as the best inhibitor ever developed and being used by different research groups all over the world. Objectives: The aim of the present project is to focus on the design, synthesis and development of more potent inhibitors targeting ABG2 and enlarge our design and development to other ABC transporters recently discovered (MRP2 and MRP8). The medical impact: of such a project is considerable for improving anticancer treatment. A special improvement might concern gliome treatments which are made inefficient by the presence of Pgp and BCRP at the blood-brain barrier that actively effluxes any drug having penetrated through the membrane barrier by passive diffusion. In addition, inhibitors of ABC transporters could be used to improve bioavailability of other types of orally-administered transported drugs, such as AZT (Zidovudine) and other antiviral nucleosides, taking advantage of the important physiological role of secretion played by ABC proteins at the apical membrane of polarized cells such as hepatocytes and enterocytes. This project will be conducted in very close collaboration with our partners at the Institut de Biologie et Chimie de Protéines (IBCP) in Lyon, where the biological studies (in vitro and in vivo) will be conducted. The PhD student will be asked to perform the medicinal chemistry work and will be invited to participate in the biological evaluation of the compounds synthesized.