DEVELOPPEMENT D'INHIBITEURS DE LA PROPAGATION ET LA TOXICITÉ DES FIBRES AMYLOIDES

par Maya Bendifallah

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Ronald Melki et de Elodie Monsellier.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie , en partenariat avec Laboratoire des Maladies Neurodégénératives : mécanismes, thérapies, imagerie (MIRCen) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    Une vingtaine de maladies neurodégénératives incurables sont dues à la formation d'agrégats protéiques fibrillaires toxiques pour les neurones. Ces agrégats ont la capacité de se propager de cellule en cellule et d'induire l'agrégation de la protéine endogène dans la cellule infectée. La contribution de ces agrégats extracellulaires au développement de ces pathologies en fait de nouvelles cibles thérapeutiques, plus faciles à cibler que les agrégats intracellulaires. L'objectif est de développer des inhibiteurs polypeptidiques capables d'enrober les fibres, de manière à bloquer leur liaison à la membrane cytoplasmique et ainsi leur propagation. Ces inhibiteurs, appelés mini-chaperons, peuvent être dérivés de différents chaperons moléculaires par une approche rationnelle. Ce projet est hautement multidisciplinaire, faisant appel à de nombreuses techniques complémentaires de biologie moléculaire, biochimie, biophysique et biologie cellulaire. Il s'agit de : (i) choisir et caractériser les mini-chaperons sur la base de connaissances acquises ; (ii) caractériser in vitro l'interaction entre les fibres et les mini-chaperons ; et (iii) documenter les propriétés de liaison à la membrane et de toxicité des fibres enrobées. Ces étapes sont à réaliser sur trois modèles complémentaires : les agrégats d'α-synucléine, de tau et de huntingtine, impliqués respectivement dans les maladies de Parkinson, d'Alzheimer et de Huntington.

  • Titre traduit

    TARGETTING THE PROPAGATION AND TOXICITY OF AMYLOID FIBRILS


  • Résumé

    At least 20 incurable neurodegenerative diseases are caused by the formation of fibril protein aggregates that are toxic for neurons. These aggregates are capable of propagating from one cell to another and inducing the aggregation of the endogenous proteins in the infected cell. The contribution of these extracellular aggregates to the development of the disease makes them new therapeutic targets, easier to target than intracellular aggregates. The objective is to develop polypeptide inhibitors capable of coating the fibrils and thus blocking their binding to the cytoplasmic membrane. These inhibitors, called mini-chaperones, can be derived from different molecular chaperones by a rational approach. The proposed approach is multidisciplinary, with the use of numerous techniques mastered in the laboratory in molecular biology, biochemistry, biophysics and cell biology. To this effect, we will: chose and characterize the mini-chaperones based on data previously acquired in the laboratory, (ii) characterize in vitro the interaction between the fibrils and the mini-chaperones, and (iii) document the binding properties with the membrane and the toxicity of coated or naked fibrils. This research work will be done in parallel on three complementary models: the aggregates of α-synuclein, tau and huntingtin, responsible for Parkinson's, Alzheimer's and Huntingtin's diseases, respectively.