DEVELOPPEMENT D'INHIBITEURS DE LA PROPAGATION ET LA TOXICITÉ DES FIBRES AMYLOIDES

par Maya Bendifallah

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Ronald Melki et de Elodie Monsellier.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie , en partenariat avec Neuro-PSI - Institut des Neurosciences Paris Saclay (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    Une vingtaine de maladies neurodégénératives incurables sont dues à la formation d'agrégats protéiques fibrillaires toxiques pour les neurones. Ces agrégats ont la capacité de se propager de cellules en cellules et d'induire l'agrégation de la protéine endogène dans la cellule ainsi infectée. La contribution de ces agrégats extracellulaires au développement de la maladie en font de nouvelles cibles thérapeutiques, plus faciles à cibler que les agrégats intracellulaires. L'objectif sera de développer par une approche rationnelle des mini-chaperons issus de Hsc70, capables d'enrober les fibres et ainsi de bloquer leur liaison à la membrane cytoplasmique. Pour cela on: (i) choisira et caractérisera les mini-chaperons sur la base des connaissances acquises précédemment dans le laboratoire, (ii) caractérisera in vitro l'interaction entre les fibres et les mini- chaperons, et (iii) documentera les propriétés de liaison à la membrane et de toxicité des fibres enrobées ou non. Ces études seront réalisées en parallèle sur deux modèles complémentaires : les agrégats d'α-synucléine et de huntingtine, responsables respectivement des maladies de Parkinson et de Huntington. L'approche proposée est hautement multidisciplinaire. Elle fait appel à de nombreuses techniques, maîtrisées au laboratoire, de biologie moléculaire, biochimie, biophysique et biologie cellulaire.

  • Titre traduit

    TARGETTING THE PROPAGATION AND TOXICITY OF AMYLOID FIBRILS


  • Résumé

    At least 20 incurable neurodegenerative diseases are caused by the formation of fibril protein aggregates that are toxic for neurons. These aggregates are capable of propagating from one cell to another and inducing the aggregation of the endogenous proteins in the infected cell. The contribution of these extracellular aggregates to the development of the disease makes them new therapeutic targets, easier to target than intracellular aggregates. The objective is to develop, via a rational approach, mini-chaperones based on Hsc70, capable of coating the fibrils and thus blocking their binding to the cytoplasmic membrane. To this effect, we will: chose and characterize the mini-chaperones based on data previously acquired in the laboratory, (ii) characterize in vitro the interaction between the fibrils and the mini-chaperones, and (iii) document the binding properties with the membrane and the toxicity of coated or naked fibrils. This research work will be done in parallel on two complementary models: the aggregates of α-synuclein and huntingtin, responsible for Parkinson's and Huntingtin's diseases, respectively. The proposed approach is multidisciplinary, with the use of numerous techniques mastered in the laboratory in molecular biology, biochemistry, biophysics and cell biology.