Analyse de l'intégrité de l'architecture nucléaire sur la stabilité du génome.

par Paula Fontanilla Ramirez

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Pascale Bertrand.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Structure et Dynamique des Systèmes Vivants , en partenariat avec Stabilité génétique, cellules souches et radiations (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    Pour assurer la stabilité du génome, un réseau complexe de voie métaboliques coordonne le contrôle du cycle cellulaire, la réparation de l'ADN, l'apoptose et la sénescence. Il a été montré que des situations pré-tumorales sont associées à l'induction de sénescence. Cette induction serait le reflet d'un mécanisme de défense contre la prolifération tumorale. Cependant, les cellules sénescentes en secrétant des cytokines inflammatoires pourraient au contraire favoriser l'émergence ou la propagation tumorale. Cette sécrétion serait dépendante de la persistance des dommages de l'ADN. L'équipe a récemment mis en évidence une nouvelle voie de sénescence impliquant une accumulation de lamine B1, constituant majeur de l'enveloppe nucléaire, suite un stress oxydant élevé. D'autre part, une altération de l'enveloppe nucléaire, et principalement une augmentation de la lamine B1 est observée dans un grand nombre de tumeur. L'altération de la structure de l'enveloppe nucléaire dans les cellules cancéreuses a été rapportée il y a plus d'une décennie, et est utilisée par les cytologistes pour classer les tumeurs en fonction de leur agressivité. Cependant, ni les causes ni les conséquences d'une altération du niveau de lamine B1 sur la progression tumorale ont été caractérisées. Dans la littérature peu de données sont retrouvées quant aux conséquences d'une dérégulation de la lamine B1 sur la stabilité du génome et l'impact de la surexpression de la lamine B1 sur la réparation des cassures double-brin n'a pas été analysé. Nous avons obtenu différents résultats montrant un impact de la lamine B1 sur la stabilité du génome. En particulier la surexpression de la lamine B1 altère le recrutement de différentes protéines impliquées dans la signalisation et la réparation des cassures double-brin. Nous nous proposons de caractériser les causes moléculaires ainsi que les conséquences de ces défauts. Différentes approches méthodologiques (cellulaires, moléculaires et biochimiques) seront employées et ce projet de recherche bénéficiera des expertises scientifiques et technologiques de notre Institut et de différentes collaborations nationales et internationales.

  • Titre traduit

    Analysis of the nuclear architecture integrity on genome stability. Impact of lamin B1 on signaling and repair of DNA damage.


  • Résumé

    To ensure the stability of the genome, a complex network of metabolic pathway coordinates the cell cycle control, DNA repair, apoptosis and senescence. It has been shown that pre-tumor situations are associated with the induction of senescence. This induction would reflect a defense mechanism against tumor proliferation. However, senescent cells by secreting inflammatory cytokines could in contrast favor the tumoral proliferation and migration. This secretion is dependent on the persistence of DNA damage. The team recently demonstrated a new pathway of senescence involving accumulation of lamin B1, a major constituent of the nuclear envelope, in response of oxidative stress. On the other hand, alteration of the nuclear envelope, and mainly an increase of lamin B1 is observed in many tumor. The alteration of nuclear shape in cancer cells has been reported more than one decade ago, and is still used by cytologists in order to classify tumors according to their aggressiveness. However, the causes and consequences of this alteration and of the changes of lamin B1 levels on tumor progression have not been characterized. In the literature, few data are found about the consequences of dysregulation of lamin B1 on genome stability and the impact of overexpression of lamin B1 on the repair of double-strand breaks was not analyzed. We have already obtained different results showing an effect of lamin B1 on the stability of the genome. In particular overexpression of lamin B1 alters the recruitment of various proteins involved in signaling and repair of double-strand breaks. We propose here to characterize the molecular causes and the consequences of these defects. Different methodological approaches (cellular, molecular and biochemical) will be used, and this research will benefit from the scientific and technological expertise from our Institute and from national and international collaborations.