Mécanismes moléculaires et nouvelles stratégies thérapeutiques dans l'infertilité humaine

par Alexandra Vargas

Projet de thèse en BIS - Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement

Sous la direction de Serge Bottari (edisce).

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble) , en partenariat avec CRI IAB - Centre de Recherche Oncologie/Développement - Institut Albert Bonniot de Grenoble (laboratoire) et de GETI : génétique, épigénétique et thérapies de l'infertilité (equipe de recherche) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    Aujourd'hui l'infertilité est devenue un problème de santé publique puisque 1 couple sur 7 est infertile. La réponse médicale à l'infertilité n'est que palliative et passe par l'utilisation de techniques de procréation médicalement assistée (PMA), souvent éprouvantes et par-tiellement efficaces, puisque qu'un couple sur deux finira son parcours sans enfant. Une des raisons expliquant ce faible taux de succès réside dans la mauvaise compréhension des causes moléculaires de l'infertilité des patients. Si les causes sont nombreuses, les causes génétiques représentent une part importante des infertilités les plus graves. L'équipe dans laquelle j'ai fait mon stage de M2 est une équipe multidisciplinaire réalisant une recherche transversale sur les infertilités et propose une recherche partant de la dé-couverte de nouveaux gènes responsables d'infertilité chez l'Homme jusqu'à la proposi-tion de nouvelles stratégies thérapeutiques, à partir de la compréhension de la physiopa-thogénie moléculaire. À partir des dernières techniques de génétique (séquençage de dernière génération) plusieurs gènes ont ainsi déjà pu être identifiés et caractérisés ces dernières années et ont assuré une réputation internationale à l'équipe où se déroulera cette thèse. Récemment, l'équipe a réussi à identifier un nouveau gène candidat impliqué dans un type d'infertilité féminine, caractérisée par des échecs de maturation ovocytaire observés lors de tentatives d'hyperstimulation ovarienne au cours d'un protocole de soin. Ces pa-tientes sont incapables de produire un seul ovocyte mature et les techniques actuelles de PMA ne permettent pas de proposer un traitement à ces patientes. Les éléments géné-tiques sont très forts (nombre de patientes atteintes, absence de la mutation dans la po-pulation contrôle, effet délétère de la mutation sur la protéine). Le rôle de cette protéine est actuellement inconnu et le but de cette thèse sera tout d'abord de confirmer, chez un modèle animal généré par technologie CRISPR-Cas9, l'implication de ce gène dans le phénotype d'échec de maturation puis de comprendre le rôle de la protéine correspon-dante dans l'oogenèse et enfin, en fonction des résultats, sera de tenter de proposer une thérapie innovante. Le travail se déroulera selon le programme de recherche ci-dessous : Première année : Validation du gène par création d'une souris déficiente, localisation spatiale et temporelle de la protéine Deuxième année : relations structure-activité et partenaires moléculaires. Modélisation du système Troisième année : Nouvelle stratégie thérapeutique

  • Titre traduit

    Molecular mechanisms and novel therapeutic strategies in human infertility


  • Résumé

    Infertility represents a major health issue since one couple out of seven is concerned. Moreover, treatment options are often scarce and often resort to assisted reproductive technologies whose success rate remains low (< 20 %). Eventually only half of the couples will end up with child after such a health care pathway. This can be explained mainly by the poor understanding of the molecular causes of infertility. Our team is a multidisciplinary team involved in translational research starting from the query for new genes implicated in particular phenotypes of infertility up to new therapeutic approaches thanks to the understanding of the molecular pathophysiology. Thanks to new genetic technologies, essentially whole exome sequencing, several genes have been identified and characterized in our team over the past few years and their products have been thoroughly investigated and characterized ensuring an international reputation. More recently, our team has identified a new candidate gene implicated in a female infertility phenotype which is characterized by egg maturation failure highlighted during ovarian stimulation protocols. These patients are incapable of producing any mature oocyte despite ovarian stimulation protocols. Genetic elements can be defined as very strong: several patients with a mutation in the same gene, absence of this mutation in control patients, deleterious effect of the mutation on the protein. This protein has an unknown role: the first goal of this PhD project will be to confirm, in a mouse model generated using CRISPR-Cas9 technology, the involvement of this gene in this phenotype, to determine its spatiotemporal expression pattern. The second year of the PhD program will be devoted to the investigation of its structure-activity properties and to the characterization of its partners and of their role in oogenesis. Based on our findings we shall try to model the system. During the last year we shall try to develop an innovative therapeutic strategy.