L'immunosurveillance du cancer du sein et l'autophagie

par María PÉRez LanzÓN

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Maria Chiara Maiuri et de Guido Kroemer.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Apoptose, Cancer et Immunité (laboratoire) , Apoptose, Cancer et Immunité (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    La théorie de l'immunosurveillance postule que les tumeurs évoluent et progressent de façon incontrôlée seulement quand les réponses immunes anticancéreuses échouent. L'immunosurveillance naturelle influence clairement la progression tumorale car le pronostique des patientes atteintes de cancer du sein est influencé par la densité, composition et activité de l'infiltrat immun tumoral au moment du diagnostique. De plus, la chimiothérapie et radiothérapie utilisées couramment pour le traitement du cancer du sein affectent l'infiltrat immun tumoral. Enfin, des données suggèrent que l'efficacité clinique de ces traitements est largement déterminée par les réponses immunes spécifiques de la tumeur dépendantes des lymphocytes T. Nous avons établi au laboratoire un modèle murin de tumorigénèse mammaire inductible par les hormones. La délétion de certains effecteurs de l'immunité (notamment les lymphocytes NK et les lymphocytes T) accélère le développement des tumeurs mammaires dans ce modèle, suggérant l'importance de l'immunosurveillance naturelle. En outre, la chimiothérapie sur les souris présentant des tumeurs mammaires ne réduit pas la croissance tumorale en absence des lymphocytes T cytotoxiques. Ceci indique que l'efficacité de la thérapie dépend également d'une réponse immune cellulaire. Dans le cadre de ce projet, nous évaluerons l'induction pharmacologique des « Caloric Restriction Mimetics » sur l'autophagie de cellules tumorales mammaires. En particulier, nous étudierons leur efficacité sur la réponse immune anticancéreuse pour améliorer l'immunosurveillance naturelle (chimioprévention) et l'immunosurveillance induite par la thérapie (traitement direct du cancer du sein, ou en combinaison avec la chimiothérapie). Pour établir une relation de cause à effet entre la modulation de l'autophagie et la réduction de la croissance tumorale par les « Caloric Restriction Mimetics », nous utiliserons des souris défectives pour l'autophagie, chez lesquelles l'autophagie est bloquée dans les cellules épithéliales (knockout conditionnel) ou réduite systémiquement (knockout systémique des gènes de l'autophagie). Nous déterminerons également les effets des inducteurs et des inhibiteurs de l'autophagie dans la composition de l'infiltrat immune dans les cancers du sein. Ainsi, cette approche expérimentale permettra de comprendre les relations qui existent entre l'autophagie, le stress immunogénique et l'immunosurveillance dans la pathogenèse du cancer du sein. Ce projet permettra également d'identifier de nouvelles interventions prophylactiques ou thérapeutiques pour améliorer le traitement du cancer du sein.

  • Titre traduit

    Breast cancer immunosurveillance and autophagy


  • Résumé

    The immunosurveillance theory postulates that tumors evolve and progress in an uncontrolled fashion only when anticancer immune responses fail. Natural immunosurveillance clearly influences human breast cancer (BC) progression because the prognosis of BC patients is dictated by the density, composition and activity of the tumor immune infiltrate at diagnosis. Moreover, chemotherapeutic and radiotherapeutic regimens commonly employed for the treatment of BC affect the tumor immune infiltrate, and accumulating data suggest that the clinical efficacy of these treatments is largely determined by T cell-dependent tumor-specific immune responses. We have developed a mouse model of hormone-induced breast cancer that is now well established in our laboratory. We have found that depletion of certain immune effectors (and in particular NK and T cells) accelerates the development of breast cancer in this model, suggesting that is under natural immunosurveillance. Moreover, chemotherapy of mice bearing established breast cancers fails to reduce tumor growth when cytotoxic T cells are depleted, indicating that therapy-induced immunosurveillance also depends on a cellular immune response. In the course of the present project, we will evaluate the idea that pharmacological autophagy induction in breast cancer cells with caloric restriction mimetics can stimulate the anticancer immune response to improve natural immunosurveillance (for chemoprevention) and therapy-induced immunosurveillance (for cancer treatment alone, or in combination with chemotherapy). To establish a cause-effect relationship between autophagy modulation and tumor growth reduction by caloric restriction mimetics, we will take advantage of mice in which autophagy is blocked in epithelial cells (by conditional knockout) or reduce systemically (by systemic knockout of autophagy genes). Moreover, we will determine the effects of autophagy inducers and autophagy inhibition on the composition of the immune infiltrate in breast cancers. Altogether, this experimental approach should yield profound insights into the relationship between autophagy, immunogenic cell stress, immunosurveillance, breast cancer pathogenesis and potential prophylactic or therapeutic interventions.