Modification des interactions neurone-astrocyte dans les phases précoces de la maladie d'Alzheimer

par Adrien Paumier

Projet de thèse en Neurosciences - Neurobiologie

Sous la direction de Mireille Albrieux.

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Grenoble Institut des Neurosciences (laboratoire) et de Equipe 12 (Neuropathologies et Dysfonctions Synaptiques) Alain Buisson - CSV (equipe de recherche) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    Notre équipe s'intéresse aux mécanismes impliqués dans la synaptotoxicity survenant au cours des premières phases de la maladie d'Alzheimer (MA). De nombreuses études ont montré que la diminution du nombre d'épines dendritiques est un critère particulier en corrélation avec les déficits cognitifs observés chez les patients atteints de MA. Ces déficits sont associés à une surproduction anormale du peptide b amyloïde. Les effets neurotoxiques de ce peptide sont particulièrement médiés par la dérégulation de l'homéostasie et de la signalisation du niveau de calcium intracellulaire. D'autre part, il a été démontré que les astrocytes enveloppent la plupart des synapses conduisant au concept de la synapse tripartite, où ces cellules gliales contribuent à la modification morphologique et fonctionnelle de la transmission synaptique. La signalisation calcique dans les astrocytes est connue pour jouer un rôle critique dans la communication bidirectionnelle neurone-astrocyte en modulant potentiellement l'activité et la survie neuronale. En outre, il existe des preuves croissantes que la dérégulation du calcium dans les astrocytes peut jouer un rôle clé dans les dysfonctionnements pathologiques. La contribution des astrocytes à la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer et les mécanismes moléculaires qui sous-tendent potentiellement ces observations sont encore très mal compris. Notre projet vise à étudier l'implication des astrocytes dans la modulation du fonctionnement et de la plasticité des épines dendritiques dans les premières phases de la MA. À l'heure actuelle, nous avons des preuves que le peptide b amyloïde induit une forte hyperexcitabilité calcique dans les prolongements périsynaptiques des astrocytes d'hippocampe. Cette hyperexcitabilité implique un canal calcique spécifiquement astrocytaire. Nous avons l'intention maintenant de déchiffrer la répercussion de ce canal sur la transmission synaptique neuronale. Nous allons étudier l'implication de cet acteur gliale au sein de la synapse tripartite sur la modulation de la transmission synaptique et la transmission extrasynaptique, pouvant ainsi conduire à une perturbation fonctionnelle des synapses. La combinaison de l'imagerie calcique et des expériences électrophysiologiques nous permettrons d'accéder aux deux partenaires à travers l'étude de l'excitabilité astrocytes et de l'excitabilité neuronale. Nous allons travailler sur des tranches aiguës de cerveau de souris dans un modèle de souris transgénique de la MA. Nous allons également utiliser l'injection de virus in vivo avec un capteur fluorescent de glutamate afin d'observer la répercussion neuronale de ces dysfonctionnements astrocytaires. Nous comptons aussi perturber ou améliorer pharmacologiquement l'excitabilité calcique astrocytaire afin de mieux comprendre son impact sur la morphologie des épines dendritique et leur plasticité. Toutes ces données nous permettront de comprendre comment les réseaux d'astrocytes sont également perturbées et pourraient contribuer à un dysfonctionnement neuronal dans la MA.

  • Titre traduit

    Alteration of neuron-astrocyte interactions during early phases of Alzheimer's disease


  • Résumé

    Our team is concerned by the mechanisms involved in the synaptotoxicity occurring during early phases of Alzheimer's disease (AD). Numerous studies showed that the decrease of the number of dendritic spines is a criterion particularly correlated to the cognitive deficits observed in the AD patients. These deficits are associated with an hyper production of amyloid b peptides. Neurotoxic effects of amyloid b peptides are particularly mediated through deregulation of intracellular Ca2+ homeostasis and signaling. In another part, it has been shown that astrocytic processes enwrap most of synapses leading to the concept of tripartite synapse, where these glial cells contribute to morphological and functional modification of synaptic transmission. Calcium signaling in astrocytes is known to play critical roles in neuronalastrocytic bidirectional communication and potentially modulates neuronal activity and survival. Moreover, there is mounting evidence that calcium dysregulation in astrocytes may play a key role in pathological dysfunctions. The contribution of astrocytes to the pathophysiology of Alzheimer's disease and the molecular mechanisms that potentially underlie them are still very poorly understood. Our project aims to study the implication of astrocytes in modulating the functioning and the plasticity of dendritic spines in the early phases of AD. Currently, we have evidence that b amyloid peptide induces a strong calcium hyperexcitability within perisynaptic processes of hippocampal astrocytes. This hyperexcitability involve a specific astrocytic calcium channel. We now intend to decipher its repercussion on neuronal synaptic transmission. We will study the involvement of this glial actor within the tripartite synapse, modulating synaptic transmission, extrasynaptic transmission, potentially leading to functional disruption of synapses. Combining calcium imaging and electrophysiological experiments, we will access to both partners through the study of astrocytic excitability and neuronal excitability. We will work on hippocampal brain slices in transgenic mouse model of AD. We will use in vivo virus injection particularly with fluorescent glutamate sensor in order to reach to subtle neuronal repercussion of these astrocytic dysfunctions. We will pharmacologically disrupt or enhance astrocytic calcium excitability in order to better understand its impact on dendritic spine morphology and plasticity. All these data will allow us to understand how astrocyte networks are also disrupted and might contribute to neuronal dysfunction in AD.