Hétérogénéité de la leucémie myéloïde chronique (LMC) les cellules souches et le rôle des modèles de niche sur la dormance des cellules souches.

par Sarah De Oliveira Pagliaro

Projet de thèse en Physiologie, physiopathologie

Sous la direction de Ali Turhan.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Inserm U 935 - Modèles de cellules souches malignes et thérapeutiques (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-03-2016 .


  • Résumé

    Contexte et justification Malgré les progrès importants Obtenu dans la survie par l'utilisation d'un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) thérapies, myéloïde de la leucémie chronique (LMC) reste incurable dans la majorité des pacientes due soit à la résistance des cellules souches de la leucémie les plus primitifs (LSC) ou à leurs la persistance à long terme, ce qui conduit à des rechutes à l'arrêt TKI. b. hypothèse La persistance de la LSC Pendant les thérapies TKI est probablement dû à la cellule (mécanismes liés à créneaux) de cellules non autonomes et autonomes avec modification potentielle des caractéristiques de la «niche» sous l'influence des cellules leucémiques. L'instabilité génétique de la LMC LSC, combiné avec les facteurs ci-dessus et de l'administration TKI, conduit à la sélection clonale et l'hétérogénéité de la population de LSC éventuellement devenir résistant à ITK. c. Objectifs (primaire et secondaire) AIMS primaires: Caractérisation de l'architecture clonale de la population CML LSC, dans lesquels conducteur et passager des événements génomiques seront identifiés, avec la modélisation de ces populations en utilisant des outils de nouvelles cellules souches, y compris reprogrammées (pluripotentes induites) des cellules souches (iPSC) AIMS secondaires: évaluation du rôle de la niche leucémique en LSC hétérogénéité et la résistance de TKI, par la création d'in vitro et dans des modèles in vivo (iPSC dérivé LSC niche, vasculaires et ostéoblastiques niches pour étudier la niche / LSC cross talk) et le développement de LSC stratégies de ciblage en utilisant de nouveaux composés en présence de la niche.

  • Titre traduit

    “Heterogeneity of chronic myeloid leukemia (CML) stem cells and role of the niche models on the stem cell dormancy”.


  • Résumé

    Background and rationale Despite the major progress obtained in survival by the use of tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapies, chronic myeloid leukemia (CML) remains incurable in the majority of the patients due either to resistance of the most primitive leukemia stem cells (LSC) or to their long-term persistence, leading to relapses upon TKI discontinuation. b. Hypothesis The persistence of the LSC during TKI therapies is probably due to cell autonomous and non-cell autonomous (niche-related) mechanisms with potential modification of the characteristics of the “niche” under the influence of leukemic cells. Genetic instability of CML LSC, combined with the above factors and TKI administration, leads to a clonal selection and heterogeneity of the LSC population eventually becoming resistant to TKI. c. Aims (primary and secondary) Primary aims: Characterization of the clonal architecture of the CML LSC population, in which driver and passenger genomic events will be identified, with modeling of these populations using novel stem cell tools including reprogrammed (induced pluripotent) stem cells (iPSC) Secondary aims: Evaluation of the role of the leukemic niche in LSC heterogeneity and TKI resistance, through the creation of in vitro and in vivo models (iPSC derived LSC niche, vascular and osteoblastic niches to study the niche / LSC cross talk) and development of LSC targeting strategies using novel compounds in the presence of the niche.