Caractérisation épigénétique des carcinomes à petites cellules de type hypercalcémiant de l'ovaire.

par Joanna Cyrta

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Alexandra Leary.

Thèses en préparation à Paris Saclay en cotutelle avec l'Englander Institute for Precision Medicine, Weill Cornell Medical College , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne) , en partenariat avec Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies moléculaires en thérapeutique anticancéreuse (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-11-2015 .


  • Résumé

    Les carcinomes à petites cellules de l'ovaire de type hypercalcémiant (acronyme anglais: SCCOHT) sont un type rare, mais très agressif de cancer survenant chez la femme jeune (âge moyen: 24 ans). Malgré une bonne réponse initiale à la chimiothérapie, les patientes présentent souvent des rechutes et la survie médiane est en général inférieure à deux ans. Il est donc nécessaire de développer des nouvelles approches thérapeutiques pour ces malades. La nature histologique et la potentielle "cellule d'origine" de ces tumeurs reste toujours question à débat. Toutefois, au cours de l'année 2014, une avancée majeure pour la compréhension de ces tumeurs a été réalisée lorsque des études indépendantes ont rapporté l'existence de mutations bialléliques perte-de-fonction du gène SMARCA4 dans la quasi-totalité des SCCOHT. Ce gène encode la protéine BRG1, qui est une sous-unité catalytique du complexe remodeleur de la chromatine SWI/SNF. Du fait d'une perte de fonction de SWI/SNF et en tenant compte de leur morphologie, ces tumeurs se rapprochent des tumeurs rhabdoides malignes de l'enfant. De façon intéressante, il n'a pas été observé d'autres mutations récurrentes ou de transcrits de fusion dans les SCCOHT et le taux global de mutations est très bas. Ces tumeurs présentent aussi une remarquable stabilité génomique. Au total, ces données suggèrent fortement que les SCCOHT sont une tumeur particulière, dans laquelle un seul évènement génétique – une mutation de SMARCA4 et par conséquent, une perte de fonction majeure du complexe SWI/SNF – confère un phénotype très agressif à la cellule, vraisemblablement à cause de modifications épigénétiques majeures qui en résultent. Par conséquent, il nous semble essentiel de mieux caractériser le paysage épigénétique de ces tumeurs (en étudiant la méthylation de l'ADN, les marques historiques et le profil de la chromatine ouverte) et de conduire des études fonctionnelles pour mieux comprendre le rôle des modulateurs épigénétiques dans l'oncogénèse et la progression des SCCOHT. Nous espérons également pouvoir proposer des nouvelles approches thérapeutiques basées sur la dérégulation épigénétique observées dans ces tumeurs.

  • Titre traduit

    Epigenetic characterization of small cell carcinomas of the ovary of the hypercalcemic type.


  • Résumé

    Small cell carcinomas of the ovary of the hypercalcemic type (SCCOHT) are rare, but very agressif tumors affecting young women (mean age: 24). In spite of good initial response to chemotherapy, many patients relapse and the median overall survival is less than two years. Thus, it is crucial to develop new therapeutic approaches for these patients. The histologic identity and the putative "cell of origin" of these tumors remains a subject of discussion. However, in 2014 a major breakthrough in the understanding of these tumors was made with the discovery of recurrent loss-of-funtion mutations of the SMARCA4 gene in nearly all cases of SCCOHT. This gene encodes the BRG1 protein, a catalytic subunit of the SWI/SNF chromatin remodeling complex. Given this loss of function of SWI/SNF and in keeping with their morphology, these tumors closely resemble malignant rhabdoid tumors in children. Interestingly, no other recurrent mutations or gene fusions were identified in SCCOHT and the global mutation burden is very low. The copy number profile is also surprisingly stable. Altogether, these data strongly suggest that SCCOHT are unique tumors in which a sole genetic event - a mutation in the SMARCA4 gene, leading to loss of function of the SWI/SNF complex - confers a very agressif phenotype to the cell, likely because of the resulting epigenetic dysregulation. Thus, it seems essential to characterize the epigenetic landscape of these tumors (DNA methylation, histone marks and open chromatin profile) and to conduct functional studies assessing the role of epigenetic modulators in the genesis and progression of SCCOHT. Ultimately, we hope to propose novel therapeutic approaches based on epigenetic dysregulations present in these tumors.