Ciblage du récepteur à la vitamine D dans la leucémie aiguë myéloïde.

par Florence Zylbersztejn

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Ivan Cruz moura.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne) , en partenariat avec Laboratoire des mécanismes cellulaires et moléculaires des troubles hématologiques et implications thérapeutiques (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2014 .


  • Résumé

    Les leucémies aigues myéloïdes (LAM) sont des pathologies du tissu hématopoïétique qui atteignent environ 2000 personnes par an en France. Les thérapies proposées reposent essentiellement sur les chimiothérapies anti-mitotiques et la greffe de moelle allogénique. Ces traitements permettent d'obtenir la rémission des patients sans toutefois parvenir à leur guérison, et le pronostic global reste médiocre en raison des fréquentes rechutes. A l'origine de ces rechutes sont impliquées les cellules initiatrices de leucémie (LIC) douées d'une capacité d'auto-renouvellement, quiescentes et donc peu sensibles à la chimiothérapie anti-mitotique. Nos données préliminaires montrent que le récepteur à la vitamine D est impliqué dans l'homéostasie des LIC. Nous proposons étudier le rôle du VDR dans les LAM et de comprendre son implication dans le processus de rechute. L'ensemble de ce travail devrait permettre, à terme, une meilleure compréhension des mécanismes de résistance à la chimiothérapie dans la LAM et une meilleure prise en charge des patients. Les leucémies aigues myéloïdes (LAM) sont des pathologies de sombre pronostic caractérisées par l'accumulation d'altérations génétiques au sein des progéniteurs hématopoïétiques1. Ces altérations génétiques interviennent dans différents mécanismes moléculaires comme le potentiel d'autorenouvellement, la prolifération cellulaire et la différenciation myéloïde menant à l'accumulation de blastes indifférenciés et à une hématopoïèse anormale. Des agents différenciants ont été proposés pour lever le blocage de différenciation cellulaire dans la LAM2. Néanmoins, des données récentes suggèrent que la différenciation ne serait pas le seul mécanisme moléculaire aboutissant à la guérison de la maladie3. Notre équipe a mis en évidence que l'association entre les chélateurs du fer et la vitamine D constitue une cible thérapeutique prometteuse qui permettrait de doubler l'espérance de vie de patients LAM4,5. La privation des cellules en fer conduit à la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) favorisant la différenciation monocytaire et l'apoptose des cellules leucémiques. Une analyse des profils d'expression génique a révélé que 30% des gènes les plus importants induits par les agents chélateur du fer sont communs et agissent de manière synergique avec la stimulation du récepteur de la vitamine D (VDR). 1 Ferrara, F. & Schiffer, C. A. Acute myeloid leukaemia in adults. Lancet 381, 484-495, doi:10.1016/S0140-6736(12)61727-9S0140-6736(12)61727-9 [pii] (2013). 2 Jeanne, M. et al. PML/RARA oxidation and arsenic binding initiate the antileukemia response of As2O3. Cancer cell 18, 88-98, doi:10.1016/j.ccr.2010.06.003 (2010). 3 Ablain, J. et al. Activation of a promyelocytic leukemia-tumor protein 53 axis underlies acute promyelocytic leukemia cure. Nature medicine 20, 167-174, 4 Callens, C. et al. Targeting iron homeostasis induces cellular differentiation and synergizes with differentiating agents in acute myeloid leukemia. The Journal of experimental medicine 207, 731-750, doi:10.1084/jem.20091488 (2010). 5 Paubelle, E. et al. Deferasirox and vitamin D improves overall survival in elderly patients with acute myeloid leukemia after demethylating agents failure. PloS one 8, e65998, doi:10.1371/journal.pone.0065998 (2013).

  • Titre traduit

    Targeting vitamin D receptor in acute myeloid leukemia


  • Résumé

    Acute myeloid leukemia (AML) is a poor prognosis disease characterized by the accumulation of genetic alterations in hematopoietic progenitors1. These genetic alterations are involved in different molecular mechanisms such as proliferation, cell differentiation and self-renewal resulting in the accumulation of undifferentiated blasts and abnormal hematopoiesis. Differentiating agents have been proposed to induce cell differentiation in AML2. However, recent data suggest that differentiation would not be the main molecular mechanism leading to disease cure3. We have shown that the association between iron chelators and vitamin D would be a promising therapeutic approach in AML patients and a retrospective study has shown an increased survival in patients treated by this drug combination4,5. Iron deprivation would result in the production of reactive oxygen species (ROS) involved in monocyte differentiation and apoptosis of leukemic cells. An analysis of gene expression profiles showed that 30 % of the most important genes induced by iron chelating agents were common with genes induced by the stimulation of the vitamin D receptor (VDR). We recently observed that VDR expression is associated with AML patient survival. In addition, VDR expression correlates with the degree of cell differentiation and under-expressed in patients (AML0, AML1 and AML2). Repression of VDR expression would involve epigenetic regulation. Understanding the molecular mechanisms controlling VDR expression could thus allow the identification new therapeutic strategies in disease management. This project aims to characterize the consequences of a decrease VDR signaling in the pathogenesis of AML. We will induce transformation of hematopoietic precursors from VDR knockout mice (VDR-/ -, already available in our laboratory) with oncogenes able to induce acute myeloid leukemia or myeloproliferative syndrome to study the consequences of the invalidation VDR on the aggressiveness of the AML. While studying cell differentiation, we will evaluate the distribution of hematopoietic progenitors in the transformed cells and the observations will be validated in vivo. We propose that VDR signaling is a relevant target in AML. This project aims, in the long term, to establish personalized drug combinations with low toxicity. Bibliography 1 Ferrara, F. & Schiffer, C. A. Acute myeloid leukaemia in adults. Lancet 381, 484-495, doi:10.1016/S0140-6736(12)61727-9S0140-6736(12)61727-9 [pii] (2013). 2 Jeanne, M. et al. PML/RARA oxidation and arsenic binding initiate the antileukemia response of As2O3. Cancer cell 18, 88-98, doi:10.1016/j.ccr.2010.06.003 (2010). 3 Ablain, J. et al. Activation of a promyelocytic leukemia-tumor protein 53 axis underlies acute promyelocytic leukemia cure. Nature medicine 20, 167-174, 4 Callens, C. et al. Targeting iron homeostasis induces cellular differentiation and synergizes with differentiating agents in acute myeloid leukemia. The Journal of experimental medicine 207, 731-750, doi:10.1084/jem.20091488 (2010). 5 Paubelle, E. et al. Deferasirox and vitamin D improves overall survival in elderly patients with acute myeloid leukemia after demethylating agents failure. PloS one 8, e65998, doi:10.1371/journal.pone.0065998 (2013).