Caractérisation des mécanismes de photodégradation en phase homogène et hétérogène des NAC au contact de différents matériaux de conditionnements. Approche combinatoire expérimentale et de chimie quantique.

par Philippe-henri Secretan (Secrétan)

Projet de thèse en Pharmacotechnie et biopharmacie

Sous la direction de Bernard Do et de Caroline Aymes chodur.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (2015-.... ; Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) , en partenariat avec Matériaux et Santé (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 13-11-2014 .


  • Résumé

    De sa synthèse à son élimination, le principe actif est susceptible d'être dégradé par des phénomènes photolytiques directes (lumière solaire) et indirectes (lumière solaire en présence de photosensibilisants). La connaissance fondamentale des mécanismes de photodégradation des principes actifs est un prérequis pour évaluer le risque au cours de la conservation, de la préparation, de l'administration et de l'élimination environnementale du médicament. De part leurs marge thérapeutique plus élevée que ceux des anticoagulants historiques (warfarine, coumadine), les nouveaux anticoagaulants (NAC) sont amenés à avoir un role prépondérant dans la prise en charge des événements thrombo-emboliques. Trois NAC administrés par voie orale (dabigatran etexilate, apixaban et rivaroxaban) et un NAC administré par voie intraveineuse (argatroban), disposent d'une autorisation de mise sur le marché. Pour ces quatre principes actifs, il n'existe pas de données scientifiques sur leurs mécanismes de photodégradation. Pourtant de telles données sont nécessaires pour évaluer d'une part le risque pour le patient en cas de mauvaise conservation, préparation ou administration du médicament et, d'autre part, le risque environnementale émanant de l'élimination du médicament. Le projet de thèse a donc pour objectif de caractériser exhaustivement les mécanismes de dégradation photo-induite des NAC au contact de matériaux de conditionnement et en phase homogène ou hétérogène en combinant une approche expérimentale et théorique. Concrétement, les mécanismes de dégradation en présence de lumière solaire simulée de trois NAC (apixaban, dabigtran etexilate et argatroban) seront étudiés. L'argatroban étant destiné à être injecté, l'impact des la lumière solaire sur le devenir du médicament après reconstitution et au contact de polymères sera étudié. L'apixaban et le dabigatran etexilate étant plus largement prescrits et administrés par voie orale, les mécanismes de dégradation environmentaux de ces deux médicaments seront étudiés en milieux aqueux avec des photosensibilisant simulant les conditions de dégradation environnementale. En combinant une approche expérimentale, basée sur la caractérisation des produits de dégradation en utilisant une couplage chromatographie liquide-spectrométrie de masse multiniveaux et à haute résolution, à une approche théorique, permettant d'expliquer via la chimie quantique les sites préférentiels d'attaque nucléophile, electronique ou radicalaire, la caractérisation exhaustive des mécanismes de photodégradation directe et indirecte des NAC. Ainsi, cette Thèse apportera des données scientifiques fondamentales sur les processus de photodégradation des NAC, qui pourront être utilisées pour des médicaments présentant des similitudes structurales.

  • Titre traduit

    Characterization of the mecanisms of photodegradation in homogenous and heterogenous phase of NAC in contact with drug packaging. Approach combining experimental and quantum chemistry.


  • Résumé

    From its synthesis to its environmental disposal, the active pharmaceutical ingredient(AP)I is liable to be degrade by direct photolysis (solar light) or indirect (solar light and photosensitisers). Fundamental knowledge of API degradation is a prerequisit to assess risk during storage, preparation, administration and environmental disposal of the drug. Owing to their higher therapeutic range than historical anticoagulant drugs (warfarine and coumadine), the new anticoagulants (NAC) are bound to gain a leading role in the patient care of thromboembolic events. Three NAC(dabigatran etexilate, apixaban and rivaroxaban) delivered by oral route and one NAC delivered intravenously have got an approval. For this four APIs, there is a lack of scientific data regarding their photodegrdation. However, such datas are necessary to assess on the one hand the risk for patients in the case of poor storage conditions, preparation or delivery of the drug and, on the other hand the environmental risk coming from drug disposal. Accordingly, the Thesis aims at a comprehensive characterization of the mecanisms of NAC's photoinduced degradation in contact with packaging materials and in heterogenous and homogenous phase by combining an experimental and a theorical approach. In practice, the drug degradation mecanisms under simulated solar light conditions of three NAC (apixaban, dabigatran etexilate and argatroban) will be studied. Argatroban is being delivered intravenously, impact of solar light on its becoming and in contact with packaging materials will also be studied. Apixaban and dabigatran etexilate being more prescribed and delivered only by oral route, their environmental degradation mecanisms will be studied in aqueous media along with photosensitizers simulating environmental conditions. By combining an experimental approach, based on the characterization of the degradation products and using liquid chromatography hyphenated to multistage high resolution mass spectrometry with a theorical approach, allowing to explain through quantum chemistry the preferential sites for nucleophilic, electronic or radical mediated attacks, a comprehensive characterisation of direct and indirect photodegradation mecanisms can be achieved. The scientific outcomes of the Thesis will be a fundamental understanding of the photodegrdadtion process of NAC, which may be used for drugs with similar moieties.