Fullerène [60], devenir in vivo, métabolisme et mécanisme d'action sur le stress oxydant

par Sanaz Keykhosravi

Projet de thèse en Chimie

Sous la direction de Fathi Moussa.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne) , en partenariat avec Lipides, Systèmes analytiques et biologiques (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 20-10-2014 .


  • Résumé

    Depuis leur découverte en 1985 et au début après le développement d'un procédé de synthèse efficace, d'innombrables études ont montré que les fullerènes et dérivés présentent des potentialités primordiales dans plusieurs domaines de la médecine. Ces potentialités comprennent principalement la promotion de la chondrogenèse, le clivage d'ADN spécifique, l'imagerie, UV et de la radioprotection, antiviral, antioxydant, et des activités anti-amyloïdes, réponse allergique et les inhibitions de l'angiogenèse, l'effet stimulant sur la croissance des neurites, la livraison de gènes, et l'activité même de cheveux de plus en plus. Plus important encore, il a été montré que les métallofullerènes [Gd @ C82 (OH) 22] peuvent contourner la résistance des tumeurs au cisplatine en réactivant l'endocytose et que certains [60] fullerène (C60) dérivés, et peuvent étendre la durée de vie de plusieurs organismes modèles représentant différentes espèces. Plus récemment, nous avons montré que C60 se dissout dans l'huile d'olive et peut être absorbé après administration orale, peut pénétrer dans le système nerveux, et peut presque doubler la durée de vie de rats d'âge moyen, après le début du traitement. Basé sur des enquêtes précédentes sur les effets des médicaments et sur l'espérance de vie en bonne santé, C60 devrait être le matériau le plus efficace jamais connu pour prolonger la durée de vie. La plupart, sinon tous les effets biologiques des fullerènes et des dérivés peuvent être attribuées à certaines propriétés intrinsèques bien décrites de la fraction C60, dont principalement leur géométrie, leur capacité à sensibiliser l'oxygène singulet (1O2), leur formation après irradiation UV-Visible et leur capacité à piéger un grand nombre de radicaux libres. La gamme des actions possibles des fullerènes et ses dérivés comme le stress oxydatif agent de modulation est impressionnant et les documents relatifs à ce domaine sont difficiles à citer dans leur intégralité. Selon la plupart des auteurs, ceci est lié au fait que les dérivés présentent des propriétés antiradicalaires de la fraction de fullerène (plusieurs doubles liaisons comprenant une '' zone de balayage de radicaux libres ''). En fait, l'effet de piégeage des radicaux libres reste valable pour un certain nombre de dérivés de fullerène ayant des opérandes qui indique que cette propriété est liée à la fraction de fullerène. Par exemple C60 lui-même est un puissant anti-oxydant tel que démontré dans différents modèles expérimentaux. Cependant, bien que plusieurs expériences ont montré que C60 peut efficacement récupérer une grande variété de radicaux libres in vitro, et qu'il peut agir comme un puissant anti-oxydant in vivo, le mécanisme d'action exact n'a jamais été démontrée in vivo. En fait C60 peut agir comme un capteur de radicaux libres in vivo, mais le C60 résultant de sous-produits ne sont pas encore caractérisés en milieux biologiques. Autrement, C60 peut agir comme un catalyseur de décomposition pour O2 / H2O2, tel qu'il a été proposé pour certains de ses dérivés. Un autre mécanisme possible a été proposé, mais également pour des solutions aqueuses de C60 hydraté. Il suggère que la couche d'eau autour de structure C60 peut être en mesure de désactiver les radicaux hydroxyles, en permettant la recombinaison de peroxyde d'hydrogène. D'un autre côté, même si nous avons montré que C60 peut être éliminé par les rongeurs après l'administration intrapéritonéale ou orale, le mécanisme exact de élimination reste inconnue. Une partie importante du composé administré par voie orale peut être éliminé sous forme inchangée dans les conduits biliaires, mais d'autres voies d'élimination y compris les biotransformations possibles restent à étudier. En fait, la réaction in vivo jamais observé de C60 est une réaction de Diels-Alder like entre le rétinol et ses esters rétinyle à l'intérieur des cellules du foie, comme décrit précédemment. Ainsi, le mécanisme exact de l'élimination reste à étudier. Dans le but de connaître le potentiel considérable de fullerène et dérivés dans le domaine biomédical, y compris le traitement du cancer, des troubles neurodégénératifs et le vieillissement, ces deux questions doivent être abordées.

  • Titre traduit

    Fullerene [60], in vivo fate, metabolism, and action mechanism on oxidative stress


  • Résumé

    Since their discovery in 1985 and early after the development of a method of efficient synthesis, countless studies showed that fullerenes and derivatives exhibit paramount potentialities in several fields of medicine. These potentialities mainly include chondrogenesis promotion, specific DNA cleavage, imaging, UV and radioprotection, antiviral, antioxidant, and anti-amyloid activities, allergic response and angiogenesis inhibitions, enhancing effect on neurite outgrowth, gene delivery, and even hair-growing activity. More importantly, it has been shown that metallofullerenes [Gd@C82(OH)22] can circumvent tumor resistance to cisplatin by reactivating endocytosis and that some [60]fullerene (C60) derivatives can extend lifespan of several model organisms representing different kingdoms. More recently we showed that C60 itself dissolved in olive oil can be absorbed after oral administration, can penetrate the nervous system, and can almost double the lifespan of middle-aged rats after starting the treatment. Based on previous investigations on the effects of drugs on healthy lifespans, C60 should be the most efficient ever material for extending lifespan. Most if not all biological effects of fullerenes and derivatives can be attributed to some well described intrinsic properties of the C60 moiety, including mainly their geometry, their ability to sensitize singlet oxygen (1O2) formation after UV-Visible irradiation and their ability to scavenge a large number of free radicals. The range of possible actions of fullerenes and derivatives as oxidative stress modulating agent is impressive and the papers related to this field are difficult to quote in their entirety. According to most authors, this is related to the fact that derivatives exhibit the radical-scavenging properties of the fullerene moiety (multiple double bonds comprising a ''free-radical scavenging zone''). Actually, the free radical scavenging effect remains valid for a number of fullerene-derivatives with different addends which indicates that this property is related to the fullerene moiety. For examole C60 itself is a powerful anti-oxidant as demonstrated in different experimental models. However, although several experiments showed that C60 can efficiently scavenge a large variety of free radicals in vitro, and that it can act as a powerful anti-oxidant in vivo, the exact mechanism of action has never been demonstrated in vivo. Actually C60 can act as a free-radical scavenger in vivo, but the resulting C60 by-products have not been characterized yet in biological media. Alternatively, C60 can act as a decomposition catalyst for O2/H2O2, as it has been proposed for some of its derivatives. Another possible mechanism has been also proposed but for water solutions of hydrated C60. It suggests that the strustured water layer around C60 can be able to deactivate hydroxyl radicals by allowing recombination to hydrogen peroxide. On another hand, although we showed that C60 can be eliminated by rodents after intraperitoneal or oral administration, the exact mechanism of eliminaion remains unknown. A significant part of oral administered compound can be eliminated unchanged through the bile ducts, but other elimination routes including possible biotransformations remain to be investigated. Actually, the only in vivo reaction ever observed for C60 is a Diels-Alder-like reaction with retinol and retinyl-esters inside the liver cells we described previously. Thus, the exact mechanism of elimination remains to be investigated as well. In oredr to fulfill the considerable potentiel of fullerene and derivatives in the biomedical field, including cancer therapy, neurodegenerative disorders and ageing, these two issues must be addressed.