Impact de l'inhibition de la voie mTOR sur l'immunité anti-tumorale dans le cancer du sein

par Stéphane Champiat

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Fabrice Andre.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne) , en partenariat avec Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies moléculaires en thérapeutique anticancéreuse (laboratoire) , Cancers thoraciques (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-11-2014 .


  • Résumé

    L'activation de la voie mTOR est retrouvée dans de nombreux cancers. Les inhibiteurs de mTOR (mTORi) ont montré une efficacité prometteuse dans le cancer du sein qui a abouti à un enregistrement de l'évérolimus dans de nombreux pays. La voie mTOR est impliquée dans les mécanismes de résistance au traitement hormonal comme à la chimiothérapie. L'utilisation des mTORi semble prometteuse mais l'émergence inéluctable de résistances limite leur utilisation. Les mTORi de type Rapalogues ont longtemps été utilisés comme immunosuppresseurs. Néanmoins, l'action des mTORi sur le système immunitaire est plus complexe lorsque ce médicament est donné dans le cadre d'un traitement anticancéreux. Aussi, la voie mTOR est impliquée dans la modulation de l'expression des immune-checkpoints (ICs) à la surface des cellules tumorales. Nous suspectons qu'un des mécanismes de résistance aux mTORi soit lié à un échappement au système immunitaire via l'expression secondaire d'ICs à la surface de la cellule tumorale. Ce mécanisme d'échec pourrait avoir un intérêt tout particulier : les mTORi pourraient ainsi sensibiliser les cancers du sein aux immunothérapies ciblant les ICs. Pour évaluer cette hypothèse, nous allons étudier sur des lignées cellulaires de cancer du sein la modulation de différents ICs en fonction du blocage de la voie de mTOR. Puis nous analyserons l'environnement immunitaire et l'expression de ces ICs sur des biopsies tumorales prélevées chez des patientes souffrant de cancer du sein exposées ou non à des mTORi. Enfin, afin de valider notre hypothèse nous utiliserons le modèle murin pour regarder si le traitement par mTORi dans le cas de tumeurs mammaires permet d'améliorer la réponse aux traitements par bloqueur d'ICs. Nous voulons montrer que les mTORi modulent l'expression de certains ICs à l'échelle cellulaire mais également in vivo afin de proposer à terme une étude clinique d'association entre mTORi et bloqueur d'ICs à visée synergique.

  • Titre traduit

    Impact of mTOR inhibition on anti tumoral immunity in breast cancer


  • Résumé

    MTOR pathway activation is found in many tumors. mTOR inhibitors (mTORi) have shown promising efficacy in breast cancer leading to everolimus registration in many countries. The mTOR pathway is involved in tumor resistance to hormone therapy and chemotherapies. The use of mTORi drugs is promising but drug resistance ultimately occurs and limit their use. For a long time, Rapalogs mTORi were used as immunosuppressant. Nevertheless, mTORi role on the immune system is more complex when used as an anticancer therapy. Furthermore the mTOR pathway has been recently reported to play a role in the immune-checkpoints proteins (ICs) modulation on the tumor cells. We suspect that one of mTORi resistance mechanism is related to the escape of the immune system through ICs expression on tumor cells surface. This escape mechanism could have a special interest: mTORi could therefore sensitize breast cancer cells to ICs targeted therapies. To evaluate this hypothesis, we will first study how mTOR pathway blockade can modulate ICs in breast cancer cell lines. Then we will analyze the immune environment and ICs expression on breast cancer biopsies from breast cancer patients exposed to mTORi. Finally, to validate our hypothesis, we will use a mouse model to see if mTORi treatment can improve ICs blockade response. Overall, we want to demonstrate that mTORi can modulate ICs in vitro and in vivo, in order to promote new clinical studies of mTORi and ICs blockade combinations.