Conception, synthèse et évaluation de nouveaux composés hétérocycliques analogues de l'isoCombrétastatine A-4: vers des composés antivasculaires à effets secondaires amoindris

par Ilhem Khelifi

Projet de thèse en Chimie thérapeutique

Sous la direction de Olivier Provot.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (2015-.... ; Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) , en partenariat avec Biomolécules : Conception, Isolement et Synthèse (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    La combrétastatine A-4 (CA-4), molécule d'origine naturelle, est aujourd'hui l'agent antivasculaire le plus prometteur qui détruit sélectivement les vaisseaux irriguant les tumeurs, induisant ainsi une importante nécrose intra-tumorale. Elle est actuellement indiquée aux USA, sous forme de prodrogue hydrosoluble dans le traitement des cancers thyroïdiens et ovariens. Bien qu'efficace en thérapie, la CA-4 est grevée de plusieurs handicaps : - sa structure chimique de type Z-stilbène la rend peu stable ; elle s'isomérise facilement en stéréoisomère E inactif biologiquement, ce qui complique sa fabrication, son stockage et son administration aux patients ; - elle est très peu soluble dans l'eau et doit donc être administrée en clinique sous forme de prodrogue hydrosoluble ; - elle est à l'origine de nombreux effets indésirables contre-indiquant son administration chez des patients atteints d'hypertension artérielle ou de troubles cardiaques (infarctus, arythmies, etc…). Le Laboratoire a identifié deux molécules de structure chimique très simple, l'isoCA-4 qui est un isomère stable de la molécule naturelle et l'isoérianine qui présentent les mêmes propriétés biologiques que celles de la CA-4 sans risque d'isomérisation. Nous avons démontré chez la souris sur un modèle de xénogreffe de cellules humaines cancéreuses de colon, que ces deux composés détruisent sélectivement la néo-vascularisation tumorale, ce qui entraîne une asphyxie massive des cellules cancéreuses et in fine une importante nécrose tumorale. Très récemment, nos derniers résultats ont montré tout l'intérêt d'optimiser la structure chimique de l'isoCA-4 puisque deux molécules originales montrent des propriétés in vitro exceptionnelles plus puissantes que celles obtenues avec la CA-4, l'isoCA-4 et l'isoérianine. Ces résultats préliminaires nous engagent maintenant dans une stratégie « hit to lead ». Les essais in vitro (cytotoxicité, étude du cycle cellulaire, apoptose et effets antivasculaires sur Matrigel) seront réalisés sous la responsabilité du Docteur J. Bignon, Institut Chimique des Sciences Naturelles (ICSN), CNRS, Gif sur Yvette. Les essais d'inhibition de la polymérisation de la tubuline seront effectués dans le laboratoire de Chimie Médicinale sous la direction du Docteur J. Dubois également à l'ICSN. Les essais in vivo (effets antivasculaires sur modèle de xénogreffes chez la Souris) seront réalisés par la Société CRisPharma à Saint Malo (35), avec laquelle nous collaborons depuis plusieurs années. L'étude du métabolisme de la molécule ou des molécules « lead » de seconde génération sera effectuée en collaboration avec l'équipe du Professeur G. Grosa à l'Université du Piémont oriental, Novara, Italie. Les études prédictives de modélisation moléculaire (docking) seront réalisées par le Pr. T. Huong et G. Bernadat (Laboratoire de Chimie thérapeutique à la Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry).

  • Titre traduit

    Conception, synthesis and evaluation of novel heterocyclic derivatives of isoCombretastatin A-4: an access to vascular disrupting agents devoided of side-effects


  • Pas de résumé disponible.