Induction d'un modèle d'arthrite chez le macaque à l'aide de peptides citrullinés

par Samuel Bitoun

Projet de thèse en Immunologie

Sous la direction de Xavier Mariette.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (2015-.... ; Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) , en partenariat avec Centre de recherche en immunologie des infections virales et des maladies auto-immunes (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-12-2014 .


  • Résumé

    Développés avec les peptides citrullinés mais ils sont très dépendant de l'expression du HLA DRB1 qui n'est pas présent chez la souris. Ces modèles nécessitent donc des animaux transgéniques pour l'épitope partagé humain et dans ces conditions seules 35% des souris développent des arthrites. De plus si l'on induit la production d'anticorps anti Cit-P (ACPA) chez es rongeurs ils n'induisent pas forcement d'arthrites. Il reste donc à mettre au point un modèle animal dépendant des protéines citrullinées. Les primates non humains (NHP) semblent être les candidats idéals car certains macaques présentes l'épitope partagé (séquence QRRAA) sur le même HLA que chez l'homme. L'induction d'arthrite chez le NHP dans le cadre de l'infection à Chikungunya (Chikv) a déjà été réalisée par une des équipes participant au projet. Cette infection est connue pour avoir des propriétés activatrices de mécanismes auto immuns elle sera donc utilisées come un adjuvant à la l'immunisation. La première partie du projet consiste donc en la mise au point d'un modèle de PR en immunisant les macaques avec des protéines citrullinés. Dans un second temps nous utiliserons ce modèle pour tester les dernières stratégies thérapeutiques qui impliquent la tolérisation à l'aide de cellules dendritiques. En effet, afin d'éviter les effets indésirables de traitements biologiques non spécifiques, le développement d'une méthode de tolérisation spécifique des Cit- P permettra d'envisager une guérison de la PR.

  • Titre traduit

    A citrullin mediated rheumatoid arthtitis model in the non human primate


  • Résumé

    Rheumatoid arthritis (RA) is among the most common autoimmune disease leading to irreversible joint destruction. Recent discoveries in the pathophysiology are the detection of antibodies directed against citrullinated proteins (cit-P) in 75% of the patients, frequently present before clinical signs and with a dramatic specificity of 98%. Thus, cit-P probably represents the pathogenic antigen of the disease. Rodent model are limited for testing this hypothesis since the presence of an immune response against cit-P is dependent on a class II DRB1 HLA, sequence termed shared epitope, absent in mice. This shared epitope is present in certain macaques. This project aims to develop a new model of RA using immunization of primates with cit-P. The concomitant Chikungunya viral infection will help explore the role of antiviral immune response in the induction of an auto immune response. Rendering this model available will allow testing new concepts in RA treatment. One of them using peptide specific tolerance induction will provide an upstream and specific response compared to currently available treatment (immunosuppressive and anti cytokine drugs). The final goal is to improve patient care by shortening drug development time by early detection of side effects and lack of efficiency of new drugs.