Rôle des modifications non naturelles sur l'immunogénicité des protéines thérapeutiques

par Aurélien Azam

Projet de thèse en Immunologie

Sous la direction de Bernard Maillere.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (2015-.... ; Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) , en partenariat avec Laboratoire chimie pour le vivant (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 02-02-2015 .


  • Résumé

    L'immunogénicité des protéines thérapeutiques demeure un risque majeur d'échec pour leur développement et constitue donc une préoccupation très importante pour l'industrie pharmaceutique. L'immunogenicité est la capacité des molécules à induire une réponse immunitaire. Les anticorps résultant de cette réponse peuvent être capables d'inhiber l'activité thérapeutique des protéines voire d'induire des symptômes autoimmuns. Le risque d'immunogenicité est d'autant plus important que les protéines thérapeutiques sont différentes des formes humaines. Or, de nombreuses protéines thérapeutiques sont modifiées par des modifications post-traductionnelles ou non naturelles. Comme les lymphocytes T CD4 participent à l'initiation des réponses immunitaires, nous proposons d'évaluer la réponse des lymphocytes T CD4 pour des protéines modifiées de manière à évaluer l'impact de ces modifications sur leur immunogenicité. Nous comparerons les réponses induites par les protéines modifiées ou non modifiées en combinant des tests de lymphocytes T et de liaison aux molécules HLA. Les apports de ce projet seront utiles pour anticiper les risques d'immunogénicité des nouvelles protéines et comprendre des observations cliniques effectuées sur des protéines thérapeutiques. Les protéines étudiées sont des produits de SANOFI.

  • Titre traduit

    Role of non natural modifications on the immunogenicity of therapeutic proteins


  • Résumé

    Immunogenicity of therapeutic proteins remains a major risk of fail for their development and is an important problematic in pharmaceutics. Immunogenicity is the capacity for a molecule to induce an immune response. Resulting antibodies of this response can inhibit biological activity of therapeutic proteins and even induce autoimmun symptoms. Risk of immunogenicity is bigger the origin of the protein is different of human forms. Nevertheless, several therapeutic proteins are chemically modified. As CD4 T lymphocytes play an important role in the ititiation of immune responses, we will assess the CD4 T cell response against modified proteins in order to estimate the impact of these modifications on their immunogenicity. We will compare induced responses by modified and non modified proteins, combining T cell assay and HLA binding. Results of this project will be useful to anticipate risks of immunogenicity of new therapeutic proteins and for the understanding of the clinical observations cliniques made on therapeutic proteins. Tested proteins will be Sanofi products.