L'effet de la pyruvate déshydrogénase kinase 4 du cerveau sur les réactions mitochondriales impliquées dans la synthèse des acides gras pendant la remyélinisation à l'aide d'un modèle de souris traité à la mélatonine de la sclérose en plaques

par Linda Scavo (Kassem)

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Damien Arnoult.

Thèses en préparation à Paris Saclay en cotutelle avec l'Université libanaise , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Inserm U 1197 - Interactions cellules souches niches : Physiologie, tumeurs et réparation tissulaire (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 30-05-2016 .


  • Résumé

    La sclérose en plaques (MS) se caractérise par une inflammation et une démyélinisation dans le système nerveux central (SNC), avec environ 2,5 millions de personnes souffrant de ce trouble neurologique. Bien que certains facteurs immunologiques, génétiques et environnementaux aient été liés à la SEP, les mécanismes exacts sous-jacents à cette pathologie ne sont pas encore compris. Des études antérieures ont montré que les troubles métaboliques sont impliqués dans les maladies neurodégénératives, y compris la sclérose en plaques. Le complexe de pyruvate déshydrogénase mitochondrial (PDC) est une enzyme de maintien de bord qui joue un rôle réglementaire clé dans les voies métaboliques en convertissant le pyruvate, obtenu de glucose ou de lactate, en acétyl-CoA qui est utilisé par la suite dans le cycle de l'acide citrique. Cette voie est fréquente dans les mitochondries oligodendrocytaires afin de rendre les acides gras (FA) et les substrats de cholestérol pour la remyélinisation. On a souligné que la dérégulation du système PDK / PDC est impliquée dans des troubles neurométaboliques potentiellement mortels. En effet, l'acide lactique produit par l'axe PDK-PDH-acide lactique peut avoir d'énormes effets sur l'inflammation et la douleur. Alors que de nombreuses études ont étudié le métabolisme mitochondrial dans diverses maladies neurologiques, les interactions métaboliques exactes entre les neurones, les oligodendrocytes et les astrocytes ne sont toujours pas bien comprises. D'autre part, l'hormone de la mélatonine a été introduite comme un candidat puissant pour améliorer les résultats de la SEP. L'étude des effets de la mélatonine sur la remyélinisation et le métabolisme mitochondrial des oligodendrocytes dans la SP est cruciale. Dans cette étude, le modèle de souris EAE sera utilisé car il présente de nombreuses caractéristiques de la maladie inflammatoire et de la déménéline chronique humaine de la SP, en particulier des lésions oligodendrocytaires, une perte axonale et une altération du métabolisme neuronal. Notre objectif serait de révéler des changements dans la fonction mitochondriale, les enzymes et les métabolites dans les EAE, ainsi que la démyélinisation et les médiateurs inflammatoires. Ces résultats pathologiques seraient étudiés en relation avec le traitement par la mélatonine dans cette maladie démyélinisante de la SEP.

  • Titre traduit

    The effect of brain pyruvate dehydrogenase kinase 4 on the mitochondrial reactions involved in the fatty acid synthesis during remyelination using a melatonin treated mice model of multiple sclerosis


  • Résumé

    Multiple sclerosis (MS) is characterized by inflammation and demyelination in the central nervous system (CNS), with ~2.5 million people suffering from this neurological disorder. Although some immunological, genetic, and environmental factors have been linked to MS, the exact mechanisms underlying this pathology are not yet understood. Previous studies have shown that metabolic disturbances are implicated in neurodegenerative diseases including MS. The mitochondrial pyruvate dehydrogenase complex (PDC) is a gatekeeping enzyme that plays a key regulatory role in metabolic pathways by converting pyruvate, obtained from glucose or lactate, to acetyl-CoA which is used thereafter in citric acid cycle. This pathway is prevalent within oligodendrocytic mitochondria in order to make fatty acids (FA) and cholesterol substrates for remyelination. It has been emphasized that dysregulation of the PDK/PDC system is involved in life-threatening neurometabolic disorders. Indeed, lactic acid produced through PDK-PDH-lactic acid axis may have tremendous effects on inflammation and pain. While numerous studies investigated the mitochondrial metabolism in various neurological diseases, the exact metabolic interactions between neurons, oligodendrocytes and astrocytes are still not well understood. On the other hand, melatonin hormone has been introduced as a potent candidate to improve MS outcomes. Investigating the effects of melatonin on remyelination and mitochondrial metabolism of oligodendrocytes in MS is crucial. In this study, EAE mouse model will be used since it exhibits many features of human chronic inflammatory and demyelination disease of MS, particularly oligodendrocyte damage, axonal loss and impairment of neural metabolism. Our aims would be to reveal changes in mitochondrial function, enzymes, and metabolites in EAE, along with demyelination and inflammatory mediators. These pathological outcomes would be studied in relation to melatonin therapy in this demyelinating disease of MS.