Capture cérébrale de chélates de gadolinium : imagerie multimodale et analyse des conséquences neurotoxicologiques

par Marlène Rasschaert

Projet de thèse en Chimie

Sous la direction de Jean-Luc Guerquin-kern.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes , en partenariat avec Chimie, modélisation et imagerie pour la biologie (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-02-2016 .


  • Résumé

    L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique d'imagerie médicale qui permet l'acquisition d'images anatomiques en deux ou trois dimensions, avec une excellente résolution spatiale. Le contraste, sur les images IRM, entre les tissus n'est pas toujours suffisant pour permettre la différenciation nette des structures anatomiques ce qui amène à l'utilisation d'agents de contraste. L'une des formes des agents de contraste (administrés dans 40% des examens en IRM) sont des molécules gadolinées (Gd3+ chélaté par un ligand polyamino-polycarboxylique); le métal Gd3+ présentant des propriétés paramagnétiques uniques et la chélation réduisant fortement sa toxicité (le Gd3+ est un lanthanide qui présente la particularité d'être un puissant inhibiteur des canaux calciques voltage-dépendants). Les chélates de gadolinium (CG) sont classés selon la structure chimique de leur ligand (linéaire ou macrocyclique) et leur charge (ionique, conduisant à des sels de méglumine ou de sodium, ou non ionique). De cette structure moléculaire dépend la stabilité thermodynamique de ces chélates et donc leur capacité à de dissocier in situ (Port 2008). Récemment, Kanda (Kanda 2015) a analysé rétrospectivement les examens d'IRM de 381 patients et constaté la présence d'un hypersignal T1 au niveau de certaines structures cérébrales, dont le noyau dentelé du cervelet, corrélé au nombre d'examens d'IRM. Ces résultats ont rapidement été suivis de nombreuses études cliniques rétrospectives qui ont toutes conclu à la présence d'un hypersignal T1 au niveau de ces noyaux (Errante 2014 ; Quattrochi 2015 ; Radbruch 2015 ; Mcdonald 2015 ; Stojanov 2015 ; Ramalho 2015). Cette observation semble associée à l'administration réitérée de CGs linéaires alors que les CGs macrocycliques ne semblent pas induire de tels effets (Radbruch 2015). Les mécanismes de ce phénomène sont inconnus, ainsi que les conséquences cliniques chez des patients pour lesquels des IRMs réitérées sont nécessaires. Le but de cette thèse est donc de caractériser, de façon détaillée, les mécanismes impliqués dans cette accumulation cérébrale, par des approches multimodales d'imagerie au niveau tissulaire et subcellulaire, ainsi que par des études toxicologiques.

  • Titre traduit

    Brain uptake of gadolinium chelates: multimodal imaging and analysis of neurotoxicological consequences


  • Résumé

    Magnetic resonance Imaging (MRI) is a medical imaging technic allowing the acquisition of anatomical images in two or three dimensions, with an excellent spatial resolution. The contrast on MRI images isn't always enough to allow a distinct differentiation of the anatomical structures, leading to the use of contrast agents. Those contrast agents, injected in 40% of MRI exams, are gadolinium-based molecules. The Gd3+ ion presents unique paramagnetic properties, but is chelated by a polyamino-polycarboxylic ligand to reduce in a major way its toxicity (gadolinium belongs to the lanthanides class and it is a potent antagonist of voltage-gated Ca2+ channels). Gadolinium-based contrast agents (GBCA) are classified following the chemical structure of their ligand (linear or macrocyclic), and their ionicity (ionic, leading to meglumine or sodium salts; or non-ionic). The thermodynamic stability of these chelates (hence their propsensity to dissociate in situ) depends on this molecular structure (Port 2008). Recently, Kanda (Kanda 2015) retrospectively analysed MRI exams of 381 patients, and noticed the presence of a T1 signal enhancement in certain brain areas, including the dentate nucleus in the cerebellum, correlated with the number of MRI exams performed. These results have quickly been followed by numerous retrospective clinical studies, all concluding to a T1 signal enhancement in those nuclei (Errante 2014; Quattrochi 2015; Radbruch 2015; Mcdonald 2015; Stojanov 2015; Ramalho 2015). This observation seems to be associated with reiterated administrations of linear GBCAs, while macrocyclic GBCAs do not appear to induce such effects (Radbruch 2015). Mechanisms of this phenomenon remain unknown, as for the clinical consequences in patients who need repeated MRI. The aim of this PhD is therefore to characterize in-depth the mechanisms involved in brain accumulation by multimodal imaging approaches of the brain tissues and cells, together with toxicological studies.