Réseau régulateur du développement de la crete neurale: analyse moléculaire et génétique des causes précoces des neurocristopathies.

par Mansour Alkobtawi

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Anne-Hélène Monsoro-burq et de Patrick Pla.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Structure et Dynamique des Systèmes Vivants , en partenariat avec Signalisation normale et pathologique : de l'embryon aux thérapies innovantes des cancers (laboratoire) , Signalisation et développement neural (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-11-2015 .


  • Résumé

    Les anomalies du développement embryonnaire causent de nombreuses malformations congénitales, notamment quand elles touchent la crête neurale. Cette population de cellules se développe à partir du neurectoderme dorsale suite à l'activation du réseau régulateur de la crte neurale. Ces cellules subissent la transition épithélio-mésenchymateuses (EMT) et migrent dans tout l'embryon et donnent naissance à de nombreux dérivés, y compris les mélanocytes, squelette cranio-facial et le système nerveux périphérique.L'équipe Monsoro-Burq a fourni de grandes études montrant que Pax3 exerce une fonction essentielle pour conduire le programme de développement complet de la crête neurale. Dans ce projet, nous proposons d'aborder deux questions soulevées par les résultats précédents. Tout d'abord, en combinant des approches de transciptome à l'embryologie expérimentale, nous voulons montrer le réseau complet des cibles de Pax3 agissant dans la spécification de la crête neurale et dans la migration. Deuxièmement, PAX3 est muté dans le syndrome de Waardenburg humaine. Les patients sont généralement hétérozygotes pour la mutation Pax3,le phénotype est hypomorphe. Nous voulons analyser les conditions expérimentales hypomorphe de Pax3 dans des modèles animaux pour évaluer l'impact de la perte de Pax3 partielle sur le début du réseau régulateur de la crête neurale, et sur son développement, conduisant à une meilleure compréhension des premières étapes de la maladie.

  • Titre traduit

    Gene regulatory network of neural crest early development: molecular and genetics analysis of the origins of neurocristopathies.


  • Résumé

    Defective neural crest (NC) development leads to severe congenital disorders called neurocristopathies. NC cells are induced from dorsal neuroectoderm, by a complex interplay of signaling pathways activating the NC gene regulatory network. These cells undergo EMT (epithelio-mesenchymal transition) and migrate throughout the embryo and give rise to many derivatives including melanocytes, cranofacial skeleton and the peripheral nervous system. Monsoro-Burq's team has provided major studies demonstrating that Pax3 exerts a pivotal function to drive the full NC developmental program. In this project, we propose to tackle two questions raised by previous results. First, by combining genome-wide approaches to experimental embryology, we want to provide the full repertoire of Pax3 targets acting in NC specification and migration and design a validated early NC Gene Regulatory Network (GRN) centered on Pax3. Second, PAX3 is mutated in the human Waardenburg syndrome. Patients are usually heterozygous for PAX3 mutation, creating an hypomorph phenotype. We want to analyze experimental hypomorph Pax3 conditions in animal models to evaluate the impact of partial Pax3 loss on the early NC GRN, and on neural crest development, leading to a better understanding of the first steps of the disease.