Etude du rôle du récepteur à l'IGF2 dans l'invasion des mélanomes

par Alice Nordlinger

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Mehdi Khaled.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Immunologie intégrative des tumeurs et génétique oncologique (laboratoire) , Oncogenèse et progression tumorale du mélanome (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    Le développement de métastases est un processus complexe mettant en jeu les étapes suivantes : transition épithélio-mésenchymateuse, invasion des tissus adjacents, intravasation des cellules tumorales dans la circulation sanguine et lymphatique, survie des cellules cancéreuses et transport dans les vaisseaux, extravasation des cellules vers un organe, prolifération et colonisation de l'organe (1, 2). Toutes ces étapes nécessitent une coordination des différents événements contrôlés par des gènes spécifiques (3). Dans les mélanomes, nous et d'autres avons récemment démontré que l'expression de MITF est inhibée par l'hypoxie (4, 5) et que cette inhibition contrôle le potentiel métastatique du mélanome (4). Il est donc important de comprendre les mécanismes en aval de ce facteur de transcription afin d'isoler de nouvelles cibles thérapeutiques. De façon intéressante, l'expression du gène TRPM1 qui est une cible transcriptionnelle de MITF (6) est inversement corrélée avec le potentiel métastatique du mélanome (7, 8). Jusqu'à récemment, TRPM1 était considéré comme un suppresseur de tumeurs simplement sur la base de corrélations, mais la fonction de ce gène restait inconnue. Néanmoins, nous (9) et d'autres (10, 11) avons démontré que c'est miR-211 (qui est localisé dans l'intron 6 de TRPM1) et non TRPM1 qui est responsable des propriétés suppressives de tumeurs de ce locus. In vitro, la surexpression de miR-211 et non celle de TRPM1 inhibe drastiquement l'invasion et la mobilité de différents mélanomes. De plus, nous avons observé que l'expression de MITF et de miR-211 corrèle avec le potentiel invasif des mélanomes en culture. Ces données nous ont permis d'émettre l'hypothèse selon laquelle lorsqu'une tumeur primaire de mélanome croît suffisamment, l'hypoxie va conduire à une inhibition de l'expression de MITF et de miR-211, ce qui va stimuler la mise en place de métastases. Afin de découvrir les gènes cibles de miR-211 impliqués dans l'invasion, nous avons utilisé des données publiques (12) pour établir la liste des gènes exprimés dans les mélanomes potentiellement impliqués dans l'invasion. Cette liste fut ensuite soumise à une analyse bioinformatique pour établir une hiérarchie théorique de l'implication de ces gènes dans le développement des métastases. Cette approche nous a permis d'identifier le récepteur à l'IGF2 comme étant requis pour l'invasion des mélanomes. L'implication de ce gène dans ce phénomène est inattendue puisque dans d'autres types de cancers, celui-ci est considéré comme un suppresseur de tumeurs. Le sujet de thèse proposé a donc pour but de comprendre comment le récepteur à l'IGF2 régule l'invasion. Nous disséquerons les mécanismes moléculaires mis en jeu. Ceci permettra de poser les bases pour l'identification d'inhibiteurs capables de bloquer spécifiquement la fonction du récepteur impliqué dans l'invasion. L'efficacité de ces molécules sera ensuite testée sur des modèles d'invasion in vitro puis in vivo chez la souris.

  • Titre traduit

    Deciphering the role of IGF2R in melanoma invasion


  • Résumé

    Metastasis is a multi-step process that consists of epithelial-mesenchymal transition and breach of the basal membrane, dissociation of tumor cells from the tumor bulk, invasion of the adjacent tissue, intravasation of tumor cells into blood and lymph vessels, survival of tumor cells and their transport through vessels, extravasation from vessels and subsequent proliferation and colonization of a competent organ (1,2). All those steps require the coordination of different events regulated by specific genes (3). In melanoma, we and others have recently shown that the expression of MITF is downregulated by hypoxia (4,5) and this inhibition regulates the metastatic potential of melanoma (4). Therefore, it is crucial to understand what mechanisms downstream of this gene regulate melanoma progression, in order to identify new therapeutics targets. Interestingly, TRPM1, a transcriptional target of MITF, (6) is inversely correlated with metastatic potential and prognosis of melanomas. (7,8). Until recently the mechanism by which TRPM1 mediates its tumor suppressor function was unknown. However, we (9) and others (10,11) have recently uncovered that a miRNA (miR-211) expressed from an intron of TRPM1 (and not the TRPM1 gene itself) is responsible for tumor suppressive function of this locus. miR-211 but not TRPM1 led to robust suppression of human melanoma invasion and motility in vitro. Moreover, we observed that MITF and miR-211 expression is correlated with the invasive potential of MSTCS. These data allow us to hypothesize that as melanomas grow from the primary tumor, hypoxic regions will induce the down-regulation of MITF which will increase the metastatic potential of these hypoxic cells through the downregulation of miR-211.