Développements en statistique et modélisation pour l'évaluation de l'exposition à des mélanges de contaminants et l'étude des associations avec la santé. Application à l'exposition intra-utérine et postnatale et ses effets sur la croissance et le développement cognitif et moteur de l'enfant.

par El hadji thiéma Traore

Projet de thèse en Sciences pour l'ingenieur - Mathematiques, Informatique et Physique

Sous la direction de Amélie Crepet et de Marie-Aline Charles.

Thèses en préparation à Paris Est , dans le cadre de École doctorale Agriculture, Alimentation, Biologie, Environnement, Santé (2015-.... ; Paris) depuis le 01-01-2015 .


  • Résumé

    Des études ont montré que l'exposition fœtale et postnatale précoce des enfants à certains contaminants provenant de l'alimentation de la mère, du lait maternel ou encore des premiers aliments consommés avait un impact sur la santé de l'enfant. Ces études sont généralement réalisées en considérant les substances de manière indépendante et ne tiennent donc pas compte des éventuelles interactions entre substances. De plus, les analyses épidémiologiques sont menées en considérant pour l'exposition, soit des biomarqueurs qui ne permettent pas d'estimer la part provenant de l'alimentation, soit une dose externe estimée à partir de données contemporaines reflétant une exposition sur une courte durée et ne prenant donc pas en compte les expositions passées ni encore l'accumulation et l'élimination des contaminants dans le corps. Ceci peut poser problème en particulier pour les substances de types polluants organiques persistants (POP), compte tenu de leur cinétique d'élimination lente et de l'évolution de l'exposition de la population au cours du temps (réduction de la pollution de l'environnement liée à la réglementation, modifications des comportements des individus, etc). L'objectif de ce travail est de développer des méthodes en statistique et modélisation permettant d'améliorer les analyses épidémiologiques en intégrant la notion d'exposition à des mélanges d'une part, et d'autre part la dynamique d'évolution de l'exposition sur une période de temps. Ainsi il s'agira d'identifier les principaux mélanges auxquels les enfants sont exposés aux cours de la période fœtale et des premières années de leur vie. Les mélanges seront identifiés à l'aide d'une méthode statistique de factorisation à partir des expositions à plus de 400 substances évaluées en combinant les données des cohortes ELFE et EDEN et des études de l'alimentation totale (EAT2 et EATi) et de l'étude Conta-Lait. Les doses d'expositions internes des contaminants pour lesquels des biomarqueurs ont été recherchés seront ensuite estimées en utilisant les modèles PBTK (modèle toxicocinétique à base physiologique). Les modèles PBTK publiés seront adaptés au cas des mélanges afin de prendre en compte, dans le processus d'ADME, les interactions possibles entre les substances. Ces modèles permettront de passer d'une exposition de la mère durant la grossesse à une exposition du fœtus et également d'une exposition externe de l'enfant durant l'allaitement et la prise des premiers aliments à une dose d'exposition interne et cela pour les mélanges sélectionnés. Les doses observées par biomarqueurs seront intégrées dans le modèle à l'aide de l'approche développée par (Béchaux, Crépet, et al., 2014). Les modèles seront validés sur une partie des données qui volontairement n'aura pas été utilisée pour les estimations. Enfin, des outils mathématiques utilisés pour étudier les expositions par l'air comme les fonctions splines (Esch et al., 1969; Nürnberger et al., 1985; Hastie et al., 1990) ou encore tels que l'analyse de données fonctionnelles (Bobb et al., 2011; Billionnet et al., 2012) seront explorés afin de retenir ceux qui permettent d'introduire au mieux les cinétiques des substances dans la recherche des associations exposition/santé. Des développements visant à intégrer l'identification des mélanges dans l'analyse épidémiologique seront également abordés en utilisant les méthodes de régression PLS (Partial Least Square)(Höskuldsson, 1988; Wold et al., 2001). Ce projet de thèse apportera des développements méthodologiques et des résultats concrets sur la problématique de l'exposition à des mélanges de substances et de ses effets sur la santé.

  • Titre traduit

    Statistical developments and modeling for exposure assessment to mixtures of contaminants ans study association wtih health. Application to the intrauterine and postnatal exposure and its effects on the growth and cognitive and motor development of t


  • Résumé

    Studies have shown that early fetal and postnatal exposure of children to contaminants from the mother's diet, breast milk, or the first food consumed had an impact on child health. These studies are generally carried out by considering independently substances and do not take into account possible interactions between substances. In addition, epidemiological analyzes are conducted by considering the exposure to, or biomarkers that do not allow to estimate the share from the diet, an external dose estimated from contemporary data reflect exposure over a short period and therefore not taking into account the past exposure or even the accumulation and removal of contaminants in the body. This can be a problem especially for substances kinds of POPs (POPs), taking into account their slow elimination kinetics and the evolution of population exposure over time (reduction of pollution 'related regulatory environment, changes in the behavior of individuals, etc). The objective of this work is to develop methods in statistics and modeling for improving epidemiological analyzes by integrating the concept of exposure to mixtures of one hand and on the other the dynamic evolution of the exposure over a period of time. Thus it will identify the main mixtures to which children are exposed to during the fetal period and the first years of their lives. The mixtures will be identified using a statistical method of factorization on the exposure to more than 400 substances assessed into combining data from cohorts ELFE and EDEN and total diet studies (TDS2 and TDSI) and the study of breast milk. The internal exposure doses of contaminants for which biomarkers were sought will then be estimated using models PBTK (physiologically based toxicokinetic model). Published PBTK models will be adapted to the case of mixtures to be taken into account, in the process of ADME, the possible interactions between the substances. These models will switch between maternal exposure during pregnancy to exposure of the fetus and also a child's external exposure during breastfeeding and taking their first foods to a dose of internal exposure and this for the selected mixtures. The doses observed by biomarkers will be incorporated in the model using the approach developed by (Béchaux, Crépet, et al., 2014). The models will be validated on some of the data that voluntarily has not been used for estimates. Finally, mathematical tools used to study the exposures through air like spline functions (Esch et al, 1969; Nürnberger et al., 1985; Hastie et al., 1990) or such as functional data analysis (Bobb et al, 2011; Billionnet et al, 2012) will be explored in order to retain those that allow to introduce the best kinetics of substances in the research of exposure / health associations. Developments to integrate the identification of mixtures in epidemiological analysis will also be addressed using the regression methods PLS (Partial Least Square) (Höskuldsson 1988; Wold et al., 2001). This thesis project will bring concrete results and methodological developments on the issue of exposure to mixtures of substances and their health effects.