Méthodes statistiques pour les essais de phase I/II de thérapies moléculaires ciblées en cancérologie

par Maria-athina Altzerinakou

Projet de thèse en Santé publique - biostatistiques

Sous la direction de Xavier Paoletti.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Santé Publique , en partenariat avec CESP - Centre de recherche en Epidemiologie et Santé des Populations (laboratoire) , Oncostat (Méthodologie et épidémiologie clinique en oncologie moléculaire) (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    Approches classiques de recherche de dose considèrent principalement des toxicités sévères observées au cours du premier cycle. Cela peut ne pas être pertinent pour les agents moléculaires ciblés, qui sont habituellement administrés dans les maladies chroniques, et pour lesquels plus de 50% des toxicités sévères survenus après le premier cycle (Postel-Vinay S et al., 2011). Ce projet met l'accent sur le développement de méthodes adaptatives et innovantes de recherche de dose en utilisant des données longitudinales de toxicité et d'activité. Comme les réponses cliniques sont observées chez moins de 5% des patients, biomarqueur d'activité tels que l'antigène spécifique de la prostate, les cellules T- lymphatique dans l'immunothérapie, ou les mesures des tumeurs, même en continu de CT ou PET-scans sont attrayants. Des mesures continues de l'activité seront considérées comme ils portent des informations plus riches que les mesures catégorielles. « Adaptive mixed effects models » basés sur les résultats longitudinale ordinal (Doussau A, Thiebaut R & Paoletti X., 2013) seront étendus aux résultats combinés. Un modèle général pour les réponses corrélées mixtes ordinales répétées et continues sera proposée en utilisant une relation probit. En variante, les modèles de résultats longitudinaux avec un effet aléatoire partagé peuvent être explorés sous l'hypothèse que la structure de corrélation contrainte est acceptable. Les paramètres des modèles seront estimés dans un cadre bayésien. Designs de recherche de dose basées sur des estimations des résultats des trajectoires seront proposées. Après chaque groupe d'observations, la dose qui maximise l'activité sous la contrainte du niveau de toxicité maximale sera recommandée pour le prochain groupe de patients. En raison de la petite taille des échantillons dans les essais de phase I, les caractéristiques de fonctionnement des designs proposés seront évalués dans de vastes simulations informatiques études. La pierre angulaire de l'évaluation est la réalisation d'un logiciel ou d'une bibliothèque qui peut être facilement libéré à la communauté. Évaluation de l'applicabilité des méthodes sur des analyses rétrospectives peut utiliser des bases de données des compagnies pharmaceutiques participant à ce consortium qui parraine essais de phase I en oncologie.

  • Titre traduit

    Statistical methods for phase I/II trials of molecularly targeted agents in oncology


  • Résumé

    Conventional dose-finding approaches mainly consider severe toxicities observed during the first cycle. This may not be relevant for molecularly targeted agents usually administered in chronic schedules, and for which more than 50% of severe toxicities occurred after the first cycle (Postel-Vinay S et al., 2011). This project focuses on the development of innovative adaptive dose finding methods using longitudinal data of both toxicity and activity measurements. As clinical responses are observed in less than 5% of patients, biomarker of activity such as prostate specific antigen, lymphatic T-cell in immunotherapy, or even continuous tumor measurements from CT or PET-scans are appealing. Continuous measurements of activity will be considered as they carry richer information than categorical measurements. Adaptive mixed effect models based on longitudinal ordinal outcome (Doussau A, Thiebaut R, & Paoletti X., 2013) will be extended to combined outcomes. A general model for the mixed correlated repeated ordinal and continuous responses will be proposed using a probit relation through a latent approach (Molenberghs & Verbeke, 2005). Alternatively models of longitudinal outcomes with a shared random effect can be explored under the hypothesis that the constrained correlation structure is acceptable. The parameters of models will be estimated in a Bayesian framework. Dose finding designs based on estimates of outcomes trajectories will be proposed. After each group of observations, the dose that maximizes the activity under the constraint of maximum toxicity level is recommended for the next group of patients. Due to the small sample sizes in phase I trials, the operating characteristics of the proposed designs will be evaluated in extensive computer simulations studies. A cornerstone to the evaluation is the realization of a dedicated software or library that can be easily released to the community. Assessment of applicability of the methods on retrospective analyses may use databases from the pharmaceutical companies participating in this consortium that sponsors phase I trials in oncology.