La nétrine-1 et son récepteur UNC5A en contexte de stress réticulaire et d'inflammation hépatiques

Netrin-1 and its receptor UNC5A during endoplasmic reticulum stress and inflammation in the liver

• Auteur / Autrice : Romain Barnault
• Direction : Romain Parent
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et régulation traductionnelle
• Date : Soutenance le 30/01/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Fabien Zoulim
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Romain Parent, Hélène Strick-Marchand, Valérie Paradis, Martin Dutertre, Patrick Mehlen
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hélène Strick-Marchand, Valérie Paradis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

Carcinome hépatocellulaire

Cirrhose hépatique

Foie -- Maladies

Mots clés libres

Traduction

Nétrine-1

Récepteur à dépendance

Inflammation

UPR

Stress du réticulum endoplasmique

Foie

UNC5A

Translation

Netrin-1

UNC5A

Dependence receptor

Inflammation

Endoplasmic reticulum stress

Liver

UPR

Résumé

Les pathologies hépatiques chroniques évoluent à plus ou moins long terme vers la cirrhose, qui est un facteur de risque majeur pour l'hépatocarcinome. Quelques soient les étiologies de ces pathologies : virale, métabolique ou, plus rarement génétique, des voies de signalisation assez similaires, même si non identiques, sont impliquées. Parmi ces évènements, on trouve la réponse UPR (Unfolded Protein Response) déclenchée par le stress du réticulum endoplasmique, l'inflammation chronique due aux antigènes viraux présents et entretenue par la cytolyse des hépatocytes, et enfin, à un niveau plus moléculaire, la présence en quantité augmentée d'un ligand carcinogène : la nétrine-1.Ce travail de thèse a exploré les liens entre ces différentes composantes en vue d'identifier de nouveaux déterminants de la carcinogénèse du foie. Nous avons pour cela considéré des échantillons cliniques, de souris, ainsi que issus de cellules primaires et de lignées en culture, lesquels ont été mis en œuvre dans des approches préparatives et analytiques.Dans un premier temps, nous avons étudié l'implication d'un récepteur de la nétrine-1 (UNC5A) au cours du processus d'UPR. La nétrine-1 voit son expression maintenue dans un tel contexte, et inhibe l'apoptose induite par l'UPR dans l'hépatocyte. Nous avons mis en évidence que la nétrine-1 inhibait l'apoptose via son récepteur à dépendance UNC5A, dont l'expression est aussi logiquement abaissée durant le stress du réticulum endoplasmique. La nétrine-1, protéine sécrétée carcinogène, semble également régulée par l'inflammation, largement impliquée dans la carcinogénèse hépatique. Nous avons montré que la nétrine-1 est régulée topologiquement et traductionnellement via son transcrit par l'inflammation hépatocytaire in vitro, in vivo, et probablement chez les patients. Nous avons disséqué les modalités cellulaires et biochimiques de cette induction. Dans leur ensemble, mes travaux de thèse suggèrent que la nétrine-1, via ses récepteurs à dépendance et, dans ce travail, UNC5A, jouent des rôles délétères en physiopathologie hépatique, probablement en lien avec leur capacité, in fine, à inhiber la mort cellulaire dans un contexte de susceptibilité accrue à l'hépatocarcinome comme la cirrhose

Chronic liver diseases evolve, over a short to longer term basis, towards cirrhosis, which is a major risk factor for hepatocarcinoma. Regardless of the etiologies of these pathologies: viral, metabolic or, more rarely genetic, similar (though not identical) signaling pathways are involved.These events include the UPR (Unfolded Protein Response) triggered by endoplasmic reticulum stress, chronic inflammation due to viral antigens or cytolysis of hepatocytes, and finally, at a more molecular level, the presence of increased amounts of a carcinogenic ligand: netrin-1.My PhD training explored the links between these different components in order to identify new determinants of liver carcinogenesis. I considered clinical samples from mice, as well as from primary and cultured cells, which were used for preparative and analytical approaches.I initially studied the involvement of a netrin-1 dependence receptor (UNC5A) during the UPR process. Netrin-1 expression is maintained in such a context, and inhibits UPR-induced apoptosis in the hepatocyte. I have shown that netrin-1 inhibits apoptosis via the same receptor UNC5A, the expression of which is also logically lowered during endoplasmic reticulum stress.Netrin-1, a carcinogenic secreted protein, also appears to be regulated by inflammation, which is largely implicated in hepatic carcinogenesis. I have shown that netrin-1 is topologically and translationally upregulated via its transcript upon hepatic inflammation in vitro, in vivo, and likely in patients also. I dissected the cellular and biochemical modalities of this induction.Overall, my work suggests that netrin-1, via its dependence receptors, UNC5A in my case, plays deleterious roles in liver pathophysiology. This is probably related to the ability of netrin-1 to ultimately impede cell death, in a context of increased susceptibility to hepatocarcinoma, such as during cirrhosis