Activation de la voie PPARgamma dans les Néoplasmes Myéloprolifératifs

par Juliette Lambert

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Stéphane Prost et de Philippe Rousselot.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Service des Thérapies Innovantes (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 02-11-2015 .


  • Résumé

    La dérégulation et l'activation du gène de signal de transduction et d'activation de la transcription 5 (Stat5) sont fréquemment détectées dans les hémopathies comme les syndromes myéloprolifératifs. Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), la phosphorylation constitutive de STAT5 par la kinase BCR-ABL est nécessaire à la transformation leucémique et l'inhibition de la protéine STAT5 abroge le syndrome myéloprolifératif. La délétion constitutionnelle d'un allèle Stat5 a/b dans un modèle murin de LMC a mis en évidence que le développement et l'agressivité de la maladie étaient dépendants du taux d'expression de Stat5. L'équipe de Stéphane Prost a rapporté que l'activation du récepteur nucléaire gamma d'activation et prolifération des peroxysomes (PPARgamma) induisait une diminution de la transcription de Stat5 a démontré le rôle central de la voie Stat5/PPARgamma dans la régulation de l'hématopoïèse précoce. La première partie du projet porte sur l'implication de la voie PPARgamma/Stat5 dans le traitement de la LMC. L'équipe a montré qu'une diminution de la transcription de Stat5 par activation de la voie PPARgamma conduisait à l'érosion puis à la disparition du pool de cellules souches leucémiques quiescentes dans le modèle de la LMC. Dans ce projet, nous voulons étudier la pertinence d'une association ligand de PPARgamma/inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) lors de la prise en charge initiale des patients atteints de LMC et non pas seulement dans le cadre de la maladie résiduelle associée aux cellules souches leucémiques. En effet, bien que les ITK soient des traitements très efficaces, environ 15% des patients sont considérés comme « mauvais répondeurs » au traitement et il a été précédemment montré que la résistance aux ITK était associée à un taux élevé de STAT5. Nous voulons évaluer l'efficacité du traitement ligands de PPARgamma/ITK en première intention dans un modèle murin satisfaisant de LMC et étudier l'impact de STAT5 sur la résistance au traitement. La seconde partie du projet porte sur l'activation de la voie PPARgamma dans les néoplasmes myéloprolifératifs non BCR-ABL et notamment dans la Myélofibrose (MF). La MF est une maladie qui résulte des interactions entre 1) le clone hématopoïétique malin, 2) l'installation d'un contexte inflammatoire et 3) la réponse du microenvironnement, la fibrose médullaire. Peu de traitement sont disponibles dans la MF et le pronostic de cette maladie est sombre. Plusieurs mutations peuvent être retrouvées au niveau du clone malin, toutefois chacune de ces mutations se traduit par une activation de STAT5.De plus, il a été décrit que l'activation de la voie PPARgamma présentait également des propriétés anti-inflammatoires. Enfin dans des modèles de fibrose non médullaires, l'activation de PPARgamma permet la diminution de la production de protéines inductrices de fibrose. Par son action simultanée sur le clone malin, l'inflammation et la fibrose, le ciblage de PPARgamma représente donc une possible alternative thérapeutique pour la MF. Dans cette partie du projet, nous proposons d'évaluer la mécanistique et le potentiel thérapeutique de l'activation de PPARgamma dans des modèles de microenvironnement, dans des cellules issues de patients et dans des modèles murins de MF.

  • Titre traduit

    Activation of PPARgamma pathway in Myeloproliferative Neoplasms


  • Résumé

    Deregulation and activation of signal transducer and activator of transcription 5 (Stat5) are frequently involved in myeloproliferative neoplasms (MPN). In chronic myeloid leukemia (CML), constitutive phosphorylation of STAT5 by BCR-ABL kinase is necessary for leukemic transformation and inhibition of STAT5 repeals the myeloproliferative phenotype. In a murine model, conditional deletion of Stat5a/b allele leads to a less aggressive disease. In 2008, the key role of peroxisome proliferation and activation receptor gamma (PPARgamma)/Stat5 pathway in the early regulation of hematopoiesis was reported by S. Prost. The first part of the project involves the implication of PPAR gamma/Stat5 pathway in CML. Recently, S. Prost demonstrated that activation of PPARgamma reduce STAT5 expressionand led to an erosion of leukemic stem cells in CML. In this project, we want to assess the therapeutic potential of the combination PPARgamma agonist/tyrosine kinase inhibitors (TKI) at the diagnosis of CML and not only in the context of residual disease associated to leukemic stem cells. TKI are highly efficient treatment in CML, however, 15% of patients are considered as “bad responders” and it has been shown that TKI resistance is associated with high level of STAT5. We want to evaluate the relevance of adding PPARgamma agonist to (TKI) in a murine model of CML and consider the role of STAT5 in treatment resistance. The second part of the project is the relevance of the activation of PPARgamma pathway in non BCR-ABL myeloproliferative neoplasms and especially in Myelofibrosis (MF). MF is a myeloproliferative disease that results of interaction of 1) a malignant hematopoietic clone, 2) the development of an inflammatory context, 3) the microenvironment response: fibrosis of the bone marrow. Few treatments are available in MF and the prognostic of the disease is poor. Several mutations may cause the development of a malignant clone and all these mutations lead to an activation of STAT5. Moreover, activation of PPARgamma has anti-inflammatory effect. Finally, in others tissues fibrosis, activation of PPARgammma reduces the induction of fibrosis proteins. By these simultaneous actions, targeting PPARgamma could be an attractive therapeutic strategy in MF. In this part of the project, we want to study the mechanistic and the therapeutic potential of PPARgamma activation in vitro and in vivo in murine models of MF.