Canal de chlorure dans la modulation autophagie

par Shaoyi Zhang

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Guido Kroemer.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Apoptose, Cancer et Immunité (laboratoire) , Apoptose, Cancer et Immunité (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 29-09-2014 .


  • Résumé

    L'autophagie est une voie régulée impliquant la dégradation lysosomale des organites cytoplasmiques ou des composants cytosoliques. Nous et d'autres avons démontré que les voies respiratoires de la fibrose kystique humaine et de la souris (CF) sont déficients en autophagie, présentent une formation autophagoseuse fortement réduite, présentent un défaut de dépolarisation de la membrane mitochondriale et accumulent SQSTM1 / p62 (SQSTM1). Des études cliniques de 4 Cohorts ont été démontrées que les médicaments combinés de la cystéamine, un médicament approuvé par la FDA pour la cystinose, et le produit nutraceutique Le gallate d'épigallocatéchine (EGCG) peuvent restaurer l'autophagie, l'expression de la protéine CFTR, la fonction CFTR, à savoir l'efflux de chlorure, la diminution de la concentration de chlorure de sueur ainsi que Niveaux de biomarqueurs inflammatoires dans les expectorations chez les patients atteints de fibrose kystique. Les canaux de chlorure à tension variable affichent une variété de rôles physiologiques et cellulaires importants qui incluent la régulation du pH, de l'homéostasie du volume, du transport de soluté organique, de la migration cellulaire, de la prolifération cellulaire et de la différenciation. Le chargement autophagique qui atteint le lysosome, y compris les agrégats de protéines et les organites endommagés, est dégradé par les hydrolases lysosomales qui fonctionnent à faible pH, et les produits résultant de la panne sont utilisés pour générer de nouveaux composants cellulaires et de l'énergie en réponse aux besoins nutritionnels de la cellule. L'activité de la V-ATPase lysosomale semble s'appuyer sur la présence d'une autre protéine, le complexe CLCN7 / OSTM1 du canal transporteur de chlorure. Nous examinerons le complexe CLCN7 / OSTM1 du canal de chlorure dans la modulation de la fusion des autophagosomes-lysosomes et de l'autophagosome en éliminant les gènes CLCN7 et OSTM1.

  • Titre traduit

    Chloride channel in autophagy modulation


  • Résumé

    Autophagy is a regulated pathway involving the lysosomal degradation of cytoplasmic organelles or cytosolic components. We and others demonstrated that human and mouse cystic fibrosis (CF) airways are autophagy deficient, exhibit highly reduced autophagosome formation, display a defect in mitochondrial membrane depolarization and accumulate SQSTM1/p62 (SQSTM1). Four Cohorts clinical studies have been demonstrated that combined medication of cysteamine, a FDA approved drug for cystinosis, and nutraceutical product Epigallocatechin gallate (EGCG) can restore autophagy, CFTR protein expression, CFTR function namely chloride efflux, decrease sweat chloride concentration, as well as inflammatory biomarkers levels in the sputum in CF patients.   Voltage-gated chloride channels display a variety of important physiological and cellular roles that include regulation of pH, volume homeostasis, organic solute transport, cell migration, cell proliferation and differentiation. Autophagic cargo that reaches the lysosome, including protein aggregates and damaged organelles, are degraded by lysosomal hydrolases that operate at low pH, and the resulting breakdown products are used to generate new cellular components and energy in response to the nutritional needs of the cell. Lysosomal v-ATPase activity seems to rely on the presence of another protein, the chloride transporter channel CLCN7/OSTM1 complex. We will look into the chloride channel CLCN7/OSTM1 complex in modulating the autophagosome-lysosome fusion and autophagosome formation by knocking out CLCN7 and OSTM1 genes.