La création du modèle "HUMAMICE" : le développement de souris humanisée pour évaluation des innovations en biothérapies ; immunothérapies et les thérapies cellulaire.

par Yang Zeng

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Yu Chun Lone.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie , en partenariat avec Inserm U 1197 - Interactions cellules souches niches : Physiologie, tumeurs et réparation tissulaire (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 30-12-2014 .


  • Résumé

    La recherche sur l'immunologie humaine a été entravée par le manque de modèles optimaux de petits animaux, étant donné que les réponses immunitaires protectrices des espèces humaines et non-humaines montrent des différences significatives. Cependant, en raison des contraintes éthiques et le coût élevé des essais cliniques, il est urgent d'améliorer les modèles animaux actuels qui peuvent imiter la physiologie humaine fidèlement, en particulier le système immunitaire humain (HIS). HIS souris avait été récemment généré par greffant des cellules humaines souches hématopoïétiques (de hHSCs) ou des cellules mononucléaires périphériques humaines (hPBMCs) dans des souris très immunodéprimés tels que NSG, NOG ou souris NRG. Cependant, un inconvénient expérimental majeur pour les études utilisant ces modèles est l'apparition rapide de la réaction du greffon contre l'hôte (GvHD). Dans la présente étude, nous surmontons cette limitation en générant de nouvelles souris immunodéficientes nommées "HUMAMICE" (HLA-A2 + / + / DR1 + / + / H-2-ß2m - / - / IAβ - / - / Rag2 - / - / IL2Ry - / - / perf - / - souris), qui exprime des molécules humaines HLA plutôt que des molécules du CMH de souris (H-2), et dont l'état immunodéficientes a été inversée en transférant PBMC HLA apparié fonctionnels produisant ainsi des souris avec un immuno- état compétent avec un système immunitaire humain fonctionnel.

  • Titre traduit

    The creation of HUMANICE: development of humanized mice for the assessment of innovative biotherapies, immunotherapies and stem-cell therapies.


  • Résumé

    Research on human immunology has been hindered by the lack of optimal small animal models, given that the protective immune responses of human and non-human species show significant differences. However, due to ethical constraints and the high cost of clinical trials, it is urgent to improve the current animal models that can mimic faithfully human physiology, particularly the human immune system (HIS). HIS mice had been generated recently by engrafting human hematopoietic stem cells (hHSCs) or human peripheral mononuclear cells (hPBMCs) into highly immuno-deficient mice such as NSG, NOG or NRG mice. However, a major experimental drawback for studies using these models is the rapid onset of Graft-versus-Host Disease (GvHD). In the present study, we overcome this limitation by generating new immuno-deficient mice named "HUMAMICE" (HLA-A2+/+/DR1+/+/H-2-β2m-/-/IAβ-/-/Rag2-/-/IL2rγ-/-/Perf-/- mice), which expressed human HLA molecules instead of mouse MHC molecules (H-2), and whose immuno-deficient status was reversed by transferring functional HLA-matched PBMCs thus producing mice with an immuno-competent status with a functional human immune system.