Rôle des récepteurs NK dans les lymphoproliférations T matures associées à l'HTLV-1 et dans les Lymphoproliférations T Gastro-intestinales Primitives

par Morgane Cheminant

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Olivier Hermine.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Institut IMAGINE (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 02-11-2015 .


  • Résumé

    Contexte scientifique : Les lymphoproliférations T associées à l'HTLV-1 (ATLL) sont des hémopathies caractérisées par l'expansion clonale de lymphocytes T (LT) CD4+ infectés par le rétrovirus HTLV-1. Leur pronostic est extrêmement péjoratif. Les KIR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptors) ont été identifiés principalement sur les lymphocytes NK, mais aussi sur une faible proportion de LT CD4+. Ils transmettent des signaux activateurs ou inhibiteurs qui régulent la cytotoxicité des lymphocytes NK. L'expression des KIR dans les lymphomes T est mal connue. Le récepteur KIR3DL2 a néanmoins été décrit dans un lymphome T cutané, le syndrome de Sézary. KIR3DL2, décrit comme un KIR inhibiteur dans les lymphocytes NK, est capable d'inhiber l'apoptose induite par la stimulation du TCR (AICD) dans le Sézary. Dans des expériences préliminaires, nous avons mis en évidence KIR3DL2 sur les cellules tumorales d'ATLL. De façon surprenante, KIR3DL2 semble spécifique des formes leucémisées d'ATLL alors que les formes lymphomes sont négatives. Son rôle dans la physiopathologie de l'ATLL reste indéterminé. Descriptif du projet : Le projet s'articulera en trois parties. Nous caractériserons le profil d'expression de KIR3DL2 dans les différentes formes d'ATLL, ainsi que sur les LT CD4+ non clonaux des individus sains porteurs de HTLV-1. La deuxième partie consistera à comprendre le rôle de KIR3DL2 sur la survie et la prolifération des cellules tumorales, à travers notamment son interaction avec la voie de signalisation du TCR, ainsi que son éventuel rôle dans l'échappement des cellules tumorales au système immunitaire. Nous étudierons également son rôle et la modulation de son expression selon le phénotype de la maladie (leucémie vs. lymphome). Enfin, nous évaluerons KIR3DL2 comme cible thérapeutique directe ou comme immunothérapie dans l'ATLL. Nous étudierons un anticorps monoclonal actuellement en cours de développement préclinique par la biotechnologie Innate Pharma. Résultats : Ce projet devrait permettre de caractériser le profil d'expression de KIR3DL2 dans les différentes formes d'ATLL et surtout de comprendre les mécanismes par lequel KIR3DL2 est impliqué dans la lymphomagénèse et l'échappement tumoral. Il permettra d'évaluer KIR3DL2 comme nouvelle cible thérapeutique, directe ou comme immunothérapie.

  • Titre traduit

    Role of NK receptors in Adult T-cell Leukemia/Lymphoma and in Primary Gastro-intestinal T-cell Lymphoproliferative Disease.


  • Résumé

    Adult T-cell Leukemia/Lymphoma (ATLL) is a peripheral T-cell neoplasm characterized by clonal expansion of T-lymphocytes CD4+ infectied by a retrovirus, human T-cell lymphotropic virus type I (HTLV-1). Their prognosis is extremely poor. KIR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptors) were identified primarily on NK cells, but also on a small proportion of CD4+ T cells. The expression of KIR in T-cell lymphomas is unclear. The KIR3DL2 receptor has been described in a cutaneous T-cell lymphoma, Sezary syndrome. KIR3DL2, which is described as an inhibitory KIR in NK cells, may inhibit activation-induced cell death induced by TCR stimulation in Sezary. In preliminary experiments, we showed the expression of KIR3DL2 on tumoral cells of ATLL. Surprinsingly, KIR3DL2 is found on leukemic forms of ATLL, while lymphoma are negative. His role in the pathophysiology of ATLL remains undetermined. Description of project: We will characterize the KIR3DL2 expression profile in the various forms of ATLL and on the non-clonal CD4+ in HTLV-1 carriers. The second part aims at understanding the role of KIR3DL2 on the survival and proliferation of tumor cells. We will also study the role and modulation of its expresion according to the disease phenotype (leukemia vs. lymphoma). Finally, we will evaluate KIR3DL2 as a direct therapeutic target or as immunotherapy in ATLL. We will study a monoclonal antibody currently in preclinical development at the biotechnology Innate Pharma. Results: This project will permit the characterization of the KIR3DL2 expression profile in the various forms of ATLL. Mainly, it will help understand the mechanisms by which KIR3DL2 is involved in lymphomagenesis and immune escape. It will assess KIR3DL2 as a new therapeutic target.