Rôle des modulateurs épigénétiques dans la physiopathologie des lymphomes B diffus à grandes cellules

par Vanessa Szablewski

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Valérie Costes et de Caroline Bret.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec PCCI - Pathogenèse et Contrôle des Infections Chroniques (laboratoire) depuis le 02-11-2015 .


  • Résumé

    Les lymphomes B diffus à grandes cellules (DLBCL) représentent 30-40% des lymphomes non hodgkiniens de l'adulte. Si la majorité des patients répondent au traitement conventionnel par Rituximab (R) et chimiothérapie de type CHOP (cyclophosphamide, doxo- rubicin, vincristine and prednisone), prés d'un tiers sont en rechute. Au cours des dernières décennies, plusieurs travaux ont permis de démembrer les DLBCL et de les classer en catégorie pronostique en fonction de leur profil d'expression génique. La régulation épigénétique de l'expression génique, incluant la méthylation de l'ADN et les modifications des histones joue un rôle central en pathologie tumorale. A la différence des mutations somatiques, les altérations épigénétiques sont réversibles ce qui en fait des cibles thérapeutiques privilégiées. Des inhibiteurs d'enzymes de la méthylation (DNMTi, DNA methyltransferase inhibitors) ou de la dé-acéthylation (HDACi, histone deacytalase inhibitors) ont ainsi obtenus une AMM dans certains cancers solides pour lesquels ils ont montré leur efficacité en induisant un arrêt de la prolifération et la mort cellulaire. parmi les acteurs de l'épigénétique, nous avons identifier des gènes significativement sur-exprimés dans les LBDGC et associés à un pronostic péjoratif. Nos données tendent à démontrer que ces gènes jouent un rôle dans la physiopathologie des LBDGC et leur chimio-résistance. Le but de notre travail est de caractériser la fonction de ces gènes dans la physiopathologie et la la chimio-résistance des LBDGC et d'évaluer l'efficacité d'inhibiteurs spécifiques dans les LBDGC.

  • Titre traduit

    Role of epigenetic modifiers in diffuse large B cell lymphoma pathophysiology


  • Résumé

    Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) accounts for 30–40% of adult non-Hodgkin lymphomas. Most DLBCL patients achieve long-term remission after treatment, but a third relapse after conventional Rituximab (R)-based chemo- therapy regimens, such as CHOP (cyclophosphamide, doxo- rubicin, vincristine and prednisone). Although there has been substantial work performed on the genetics of DLBCL, little is known about the epigenetic changes leading to disease progression or drug resistance. Various mutations and translocations involving “writers”, “readers” and “erasers” of histone marks have been demonstrated to induce alterations in the pattern of histone modifications in cancer. Among all the epigenetic actors, we identified that DLBCL cells significantly overexpressed specific epigenetic modifiers in association with a poor prognosis. Our data underline that these epigenetic modifiers could play a major role in DLBCL pathophysiology and drug resistance. In our project, we plan to characterize the functions of these epigenetic modifiers in DLBCL pathophysiology and drug resistance and investigate the therapeutic interest of small molecule to target them in DLBCL alone or in combination with conventional treatments.