Intéractions entre fonction ventriculaire et système vasopressinergique au cours du choc cardiogénique post-infarctus du myocarde.

par Philippe Gaudard

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Anne Virsolvy et de Pascal Colson.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec PhyMedExp - Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles (laboratoire) et de Canaux ioniques et homéostasie calcique dans le muscle cardiaque et les muscles vasculaires (equipe de recherche) depuis le 17-11-2014 .


  • Résumé

    En réanimation, le choc cardiogénique secondaire à un infarctus du myocarde représente un enjeu majeur du fait de la mortalité d'un tel choc, estimée à 60%. Cette situation est relativement fréquente puisque 5 à 8 % des infarctus du myocarde se compliquent de choc cardiogénique. Le choc cardiogénique est défini par l'incapacité de la pompe ventriculaire à générer un débit sanguin suffisant pour subvenir aux besoins métaboliques de l'organisme conduisant à une hypoperfusion tissulaire avec production d'acide lactique et survenue de défaillances d'organes. Au cours d'une étude clinique préliminaire sur 38 patients en choc cardiogénique depuis moins de 24h, nous avons étudié la réactivité microcirculatoire par mesure de la saturation tissulaire en oxygène (StO2) au niveau de l'éminence thénar de la main, et sa variation en réponse à une stimulation hypoxique réalisée au moyen d'un test d'occlusion vasculaire par brassard à tension. Nous avons montré que l'altération persistante du recrutement microcirculatoire (Recovery Slope RS < 3.5%/S) était fortement corrélée à la mortalité malgré la restauration des paramètres macrocirculatoires. Dans le choc cardiogénique, les résistances vasculaires sont initialement augmentées. Plusieurs hormones de stress pourraient être impliquées, notamment la vasopressine. Au décours de la phase initiale du choc cardiogénique avec vasoconstriction, une vasodilatation peut aussi apparaître pour laquelle une altération de la fonction endothéliale est évoquée, impliquant notamment les médiateurs de l'inflammation. Il semble donc exister 2 phases distinctes dans l'évolution du choc cardiogénique, mais c'est l'altération de la microcirculation qui en résulte qui est responsable d'une inadéquation de l'oxygénation tissulaire conduisant à la défaillance d'organes multiples et au décès. Le rôle de la vasopressine dans le choc cardiogénique est ambigu. Elle induit une vasoconstriction utile pour maintenir la pression de perfusion tissulaire mais elle présente des effets délétères par augmentation de la post-charge et du stress myocardique ventriculaire, mais aussi suite à une vasoconstriction coronaire, à un accroissement de la synthèse protéique dans les cardiomyocytes entrainant une hypertrophie, ou encore une rétention d'eau qui augmente la précharge. Il existe une bonne corrélation entre les taux sanguins de vasopressine et de copeptine, issues de la même pro-hormone permettant ainsi d'étudier la vasopressine en pathologie par le dosage de la copeptine, plus facile de réalisation. Une corrélation négative entre la concentration plasmatique de vasopressine et l'index cardiaque chez des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive a été démontrée : plus l'index cardiaque est bas, plus la concentration plasmatique de vasopressine est élevée. Il est possible qu'un taux élevé de vasopressine puisse jouer un rôle dans l'aggravation de la fonction cardiaque. De même, un taux de copeptine > 7 pmol/l serait un marqueur de mauvais pronostic, décès ou insuffisance cardiaque. Nous connaissons très peu le rôle de la vasopressine dans l'altération de la microcirculation lors du choc cardiogénique, soit initialement lors de la vasoconstriction, soit lors de la vasodilatation au cours de la seconde phase. Il semble donc intéressant, lors des différentes phases du choc cardiogénique, de connaitre l'état de la microcirculation et de la réactivité vasculaire en fonction du niveau de stimulation par vasopressine. Cela permettrait d'avoir un biomarqueur fortement lié au pronostic et éventuellement de rechercher un moyen thérapeutique permettant d'améliorer la microcirculation dans ce contexte. Nous proposons globalement de caractériser le rôle de la vasopressine au cours du choc cardiogénique précoce et tardif par l'analyse de marqueurs biologiques (copeptine), ainsi que des réponses vasculaires à cette hormone dans un modèle animal bien défini afin d'établir définitivement son implication, avec les mécanismes sous-jacents, dans les troubles de la microcirculation observés lors du choc cardiogénique. Nous utiliserons un modèle animal d'infarctus du myocarde chez le rat. Une ligature chirurgicale de l'artère coronaire gauche sera effectuée pour induire une ischémie myocardique. Cette ligature provoque une nécrose myocardique majeure qui induira un choc cardiogénique secondaire. Notre étude se fera à deux périodes : une phase précoce (J1) pour s'affranchir du remodelage neurohumoral, et une phase plus tardive (J7) avec un groupe contrôle et un groupe ligature coronarienne pour chaque phase. Une échocardiographie sera réalisée avant et après la chirurgie pour mesurer la fonction systolique et diastolique du ventricule gauche ainsi que le débit cardiaque. De même, une échographie rénale de contraste pourra être effectuée aux même temps pour étudier la microcirculation rénale et la variation du débit global de perfusion rénale. Un prélèvement sanguin sera effectué après la chirurgie pour dosage notamment de l'acide lactique, de la vasopressine et du NT-proBNP. Un nouveau prélèvement sanguin sera réalisé pour les mêmes dosages au moment du sacrifice (soit J1 ou J7). Pour l'étude de la réactivité vasculaire en cuve à organe isolé, l'aorte et l'artère rénale seront prélevées. Nous étudierons également les réponses vasodilatatrices à l'acétylcholine, au NO (oxyde nitrique) ou éventuellement à des traitements tels qu'un dérivé nitré ou l'ilomédine pour évaluer la fonction endothéliale des tissus. Des échantillons sanguins et d'aortes de rats seront collectés et conservés afin d'étudier ultérieurement la concentration vasculaire des récepteurs à la vasopressine et la qualité de la liaison ligand-récepteur. Chez l'homme, nous poursuivrons en parallèle nos investigations concernant l'altération de la microcirculation, évaluée par StO2, en fonction de l'intensité de la stimulation par le système vasopressine mesurée par le dosage de la copeptine. L'exploration se fera chez des patients en choc cardiogénique suite à un infarctus du myocarde avec optimisation thérapeutique et éventuel recours à l'assistance circulatoire mécanique selon les critères habituels. L'étude de la réactivité au stress ischémique de l'oxygénation tissulaire sera mesurée par StO2 au niveau du muscle de l'éminence thénar à l'inclusion (H+0) puis à H+12, H+24 et H+48. Ce stress ischémique sera réalisé au moyen d'un test d'occlusion vasculaire par brassard à tension. Simultanément, nous doserons la copeptine plasmatique reflétant la stimulation par le système vasopressine. Nous relèverons également des paramètres macrocirculatoires (FC, PAM, DC, ScvO2, résistances vasculaires systémiques RVS, pression veineuse centrale PVC, estimation pression systémique moyenne PSM) et de souffrance tissulaire (lactates, gradient veno-artériel en CO2). Le résultat attendu est une amélioration globale des conditions circulatoires sous l'effet du soutien médicamenteux et/ou mécanique. Cependant une perfusion tissulaire inadéquate et hyporéactivité vasculaire peuvent persister malgré le support thérapeutique maximal apporté. L'objectif est de détecter précocement et de discriminer une situation d'échec thérapeutique ou de choc réfractaire par l'observation de l'évolution de la réactivité vasculaire et du niveau de réponse du système vasopressine malgré la correction des paramètres macrocirculatoires. Au cours de l'état de choc cardiogénique, les interactions entre la fonction ventriculaire et la microcirculation sont déterminantes à la phase précoce et à la phase secondaire pour le pronostic fonctionnel d'organes vitaux et la récupération myocardique. Le rôle de la vasopressine dans la régulation de la réactivité vasculaire en situation d'insuffisance cardiaque aiguë doit être mieux compris pour envisager des approches thérapeutiques permettant une restauration rapide de la microcirculation.

  • Titre traduit

    Ventricular function and vasopressin interactions during myocardial infarction related cardiogenic shock.


  • Résumé

    In the ICU, cardiogenic shock due to myocardial infarction represents a major challenge because of the high mortality rate of such a shock, estimated at 60%. This situation is relatively frequent since 5-8% of the myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. Cardiogenic shock is defined by the inability of the ventricular pump to generate a sufficient blood flow to meet the metabolic needs of the body leading to a tissue hypoperfusion with production of lactic acid and organ failures. In a preliminary clinical study on 38 patients with cardiogenic shock for less than 24 hours, we studied the reactivity of microcirculation by measurement of tissue oxygen saturation (StO2) at the level of the hand thenar eminence, and its variation in response to hypoxic stimulation using a vascular occlusion test by blood pressure cuff. We have shown that the persistent impairment of the microcirculatory recruitment (Recovery Slope RS < 3.5%/S) was highly correlated with mortality despite the restoration of the macrocirculatory parameters. In cardiogenic shock, vascular resistances are initially increased. Several stress hormones may be involved, including vasopressin. After the initial phase of cardiogenic shock with vasoconstriction, vasodilation can also appear for which an impairment of endothelial function is evoked, particularly involving mediators of inflammation. Therefore, there appears to be 2 distinct phases in the evolution of the cardiogenic shock, but it is the consequences in microcirculation impairment who is responsible for an inadequate tissue oxygenation leading to multiple organ failure and death. The role of vasopressin in cardiogenic shock is ambiguous. It induces vasoconstriction useful to maintain tissue perfusion pressure but it has adverse effects by increasing the afterload and ventricular myocardial stress, but also following a coronary vasoconstriction, by an increase in cardiomyocyte protein synthesis leading to hypertrophy, or even a water retention increasing the preload. There is a good correlation between levels of vasopressin and copeptine, coming from the same pro-hormone allowing to study the vasopressin in pathology by the determination of the copeptine, with an easier implementation. A negative correlation between plasma concentration of vasopressin and cardiac index in patients with congestive heart failure has been demonstrated: more cardiac index is low, more plasma vasopressin concentration is high. It is possible that high levels of vasopressin may play a role in the worsening of cardiac function. Similarly, a copeptine > 7 pmol/l rate would be a marker for poor prognosis, death or heart failure. Knowledge is very poor regarding the role of vasopressin in the alteration of the microcirculation during cardiogenic shock, either originally during vasoconstriction, or during vasodilation in the second phase. It seems interesting, during the different phases of the cardiogenic shock, to know the state of the microcirculation and vascular reactivity according to the level of stimulation by vasopressin. This would allow to have a biomarker strongly bound to prognosis and possibly to seek a therapeutic way to improve microcirculation in this context. Overall, we propose to characterize the role of vasopressin during early and late cardiogenic shock by analysis of biomarkers (copeptine), as well as vascular responses to this hormone in an animal model well defined in order to definitively establish his involvement with the underlying mechanisms in microcirculation disorders observed in cardiogenic shock. We will use an animal model of myocardial infarction in rats. Surgical ligation of the left coronary artery will be performed to induce myocardial necrosis which will lead to decrease cardiac output and to tissue hyoperfusion. Our study will be done in two periods: an early phase (J1) without neurohumoral remodeling and a late phase (J7), with a control group and a group with coronary ligation for each phase. An echocardiogram will be conducted before and after the surgery to assess function systolic and diastolic left ventricular and cardiac output. Similarly, a renal ultrasound contrast may be done at the same time to study renal microcirculation and the variation of the global flow of renal perfusion. A blood sample will be performed at the time of the sacrifice (J1 or J7) for dosage including lactic acid, vasopressin and NT-proBNP. For the study of vascular reactivity ex vivo, the aorta and renal artery will be collected to prepare vascular rings for myograph recording under various constrictive agonists. In humans, we will continue our investigations concerning alteration of the microcirculation, evaluated by StO2, and correlation with stimulation of the vasopressin system measured by the determination of copeptine dosages. The exploration will be done in patients with cardiogenic shock after acute myocardial infarction with optimization potential and therapeutic use of mechanical circulatory support according to the usual criteria. The reactivity of tissue oxygenation to ischemic stress will be measured by StO2 in the muscle of the thenar eminence at inclusion (H0) then H12, H24 and H48. At the same time, the plasma copeptine will be measured, reflecting the vasopressin system stimulation. We will record also macrocirculatory parameters (HR, MAP, CO, ScvO2, systemic vascular resistance, central venous pressure, estimate mean systemic pressure) and markers of tissue hypoperfusion (lactates, veno-arterial CO2 gradient). The expected result is an overall improvement in the circulatory conditions under the effect of medication and/or mechanical support. However, an inadequate tissue perfusion and vascular hyporeactivity may persist despite brought maximum therapeutic support. The objective is to detect early and discriminate against a situation of therapeutic failure or refractory shock by the observation of the evolution of vascular reactivity and the level of response of the vasopressin system despite the correction of the macrocirculatory parameters. During cardiogenic shock, interactions between left ventricular function and microcirculation are decisive in the early phase and the secondary phase for the functional prognosis of vital organs and also myocardial recovery. The role of vasopressin in the regulation of vascular reactivity in situations of acute heart failure must be better understood to consider therapeutic approaches allowing a rapid restoration of microcirculation.