Synthèse et développement de nouvelles molécules hétérocycliques tricycliques. Étude de leurs propriétés immunomodulatrices.

par Nour Bou Karroum

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Pierre-antoine Bonnet et de Issam Kassab.

Thèses en préparation à Montpellier en cotutelle avec l'Universite Libanaise - Ecole doctorale des sciences et de technologie , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron (laboratoire) et de F9. Acides Aminés, Hétérocycles, Peptides & Protéines (equipe de recherche) depuis le 01-03-2015 .


  • Résumé

    Les stratégies vaccinales font de plus en plus appel à des molécules vaccinales sélectionnées pour leur potentiel protecteur plutôt qu'à des microorganismes entiers. Tout en étant plus ciblée, cette stratégie se heurte cependant à la faible immunogénicité intrinsèque de ces molécules, ce qui nécessite l'addition d'adjuvants aux préparations vaccinales. Le rôle de ces derniers est de stimuler les mécanismes de l'immunité innée afin d'activer les cellules responsables de la réponse immunitaire adaptative. Ce projet vise à développer de nouvelles molécules immunomodulatrices, candidats potentiels d'adjuvants. Au cours de ces dernières années, des molécules à potentiel adjuvant ont été développées, il s'agit des dérivés des benziimidazolamines et des imidazoquinolines. Ces molécules hétérocycliques bi ou tricycliques sont des agonistes des récepteurs des cellules de l'immunité innée TLR7 et TLR8. Ce projet vise à évaluer les effets agonistes TLR7/8 de pyrazoloquinoxalines (analogues structuraux des imidazoquinolines) que nous avons déjà synthétisées, à augmenter la diversité structurale de cette série chimique et à développer de nouvelles molécules bi ou tricycliques azotées, dérivés des benziimidazolamines dans un but d'évaluer leur effet immunomostimulateur et leur effet agoniste TLR7/8. La synthèse chimique sera réalisée en introduisant différentes substitutions chimiques aux molécules, l'évaluation in vitro du potentiel agoniste de TLR7/8 sera faite sur des lignées cellulaires transfectées exprimant ces récepteurs afin de sélectionner le ou les composé(s) le(s) plus actif(s). Ces derniers seront évalués sur des PBMC pour leur capacité à induire la production des cytokines pro-inflammatoires. Nous effectuerons également une RSA et une étude de modélisation sur ordinateur de la liaison des ces molécules aux récepteurs TLR7/8 afin d'identifier un pharmacophore et les résidus des récepteurs impliqués dans ces liaisons. Ces études contribueront au développement des adjuvants potentiels de vaccins.

  • Titre traduit

    Synthesis and development of novel tricyclic heterocyclic molecules. Study of their immunomodulatory properties.


  • Résumé

    The main thrust of immunization programs worldwide is generally on vaccinating infants and young children, and it is pertinent to note in this context the WHO's efforts toward developing policy recommendations regarding immunization beyond childhood and into old age. The elderly represent a particularly vulnerable subset of the population. The proportion of the world's population aged 60 and older is estimated to increase from 10% at present to about 21% by 2050.Efforts toward optimizing vaccines for the elderly have included increasing antigen dosage as well as the development of better vaccine adjuvants.Vaccine adjuvants are immune potentiators which initiate early innate immune responses leading to the induction of robust and long-lasting adaptive immune responses.nnate immune signals activated by candidate vaccine adjuvants include those originating from Toll-like receptors (TLRs) as well as RIG-I-like receptors and NOD-like receptors (NLRs). There are 10 functional TLRs encoded in the human genome, which are trans-membrane proteins with an extracellular domain having leucine-rich repeats (LRR) and a cytosolic domain called the Toll/IL-1 receptor (TIR) domain.The activation of TLRs by their cognate ligands leads to production of inflammatory cytokines and up-regulation of major histocompatibility complex (MHC) molecules and costimulatory signals in antigen-presenting cells as well as activating natural killer (NK) cells (innate immune response), which leads to the priming and amplification of T-, and B-cell effector functions (adaptive immune responses). This project aims to develop a new immunomodulatory molecules, potential candidates additives. During recent years, molecules adjuvant potential were developed, they are derivatives of benziimidazolamines and imidazoquinolines. These bi or tricyclic heterocyclic molecules are agonists of the receptor cells of innate immunity TLR7 and TLR8. This project aims to assess the agonist effects TLR7 / 8 pyrazoloquinoxalines (structural analogues of imidazoquinolines) we have already synthesized to increase the structural diversity of this chemical series and develop new bi or tricyclic nitrogen molecules, derived benziimidazolamines in order to assess their effect and their immunomostimulateur TLR7 agonist / 8.