Caractérisation et modulation de la réponse immunitaire innée au cours de l'infection par le Virus Respiratoire Syncytial en période néonatale

par Carole Drajac

Projet de thèse en Immunologie

Sous la direction de Sabine Riffault et de Delphyne Descamps.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Agriculture, Alimentation, Biologie, Environnement et Santé , en partenariat avec VIM - Virologie et Immunologie moléculaire - UR 892 INRA Jouy (laboratoire) et de institut des sciences et industries du vivant et de l'environnement (AgroParisTech) (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-12-2014 .


  • Résumé

    Le virus respiratoire syncytial (VRS) est la cause principale de bronchiolites du nourrisson. De plus, la sévérité des infections est un facteur de risque pour un asthme chronique. Obtenir un vaccin ou un traitement efficace contre ce virus est une priorité de l'OMS. Nous avons pour objectif de comprendre les mécanismes immunologiques et inflammatoires mis en jeu dans le poumon et associés à la sévérité des infections. La contamination par le VRS durant la période néonatale (souriceau) déclenche des défenses immunitaires dans le poumon très différentes de celles de l'adulte. Un défaut de recrutement de cellules dendritiques ainsi que d'activation des voies interféron de type I (IFN-I), accompagné d'une réorganisation majeure de l'épithélium post-infection, ont été mis en évidence chez le souriceau (équipe INRA, données non publiées). Nous proposons d'expliquer les prédispositions néonatales à développer des réponses pathologiques à l'âge adulte, lors de réinfections par le VRS, en nous focalisant sur les interactions entre les DC, les voies IFN-I et l'épithélium pulmonaire. Décrypter les mécanismes moléculaires conduisant à ce phénomène dans les poumons du nouveau-né est essentielle pour notre compréhension de la pathologie, mais également pour le développement d'agents thérapeutiques efficaces. Lors de l'infection, parmi les voies moléculaires impliquées dans la mise en place des réponses immunitaires innées et adaptatives, l'activation des récepteurs Toll-like (TLR) par le VRS présente un intérêt tout particulier. Les niveaux similaires d'expression des TLR que nous avons mesurés dans les poumons du nouveau-né par rapport à l'adulte, nous conduisent vers l'hypothèse que le trafic et les voies de signalisation des TLR peuvent être régulés différemment entre les cellules pulmonaires néonatales et adultes. Le nouveau compartiment d'endocytose des endosomes de stockage (SE), a été identifié comme un important régulateur des voies de signalisation des TLR et de l'organisation cytosquelettique (équipe INSERM, données non publiées). Nous allons donc étudier les SE de cellules adultes et pulmonaires néonatales (cellules immunitaires et non immunitaires), dont leurs capacités à réguler in vitro la réponse inflammatoire et le remodelage du cytosquelette, après infection par le VRS ou activation des TLR par des ligands. Des analyses seront également réalisées in vivo. Des souris n'exprimant pas les SE dans les cellules épithéliales et les cellules immunitaires CD11c+ du poumon seront exploitées. Nous espérons identifier de nouvelles voies de régulation des réponses néonatales à l'infection par le VRS qui pourraient devenir des cibles pour de futurs traitements.

  • Titre traduit

    Characterization and modulation of the innate immune response following Respiratory Syncytial Virus infection during the neonatal period


  • Résumé

    Respiratory syncytial virus (RSV) is the leading cause of bronchiolitis in infants and the severity of the disease is a risk factor for asthma. Developing a vaccine or treatments against RSV infections is a priority for WHO. We aim to understand immunological and inflammatory mechanisms involved in the pathogenesis and associated with the severity of infections. Pulmonary RSV infection in the neonatal period (suckling mice) triggered immune defenses which are very different from those of adults. Defects in dendritic cell (DC) recruitment and activation of type I interferon pathways, with a major reorganization of the pulmonary epithelium post-infection, have been demonstrated (data not published). We propose key roles for lung DC, type I IFN pathway and epithelium remodeling in setting up the neonatal lung environment towards pathological responses to adult reinfection. Deciphering the molecular mechanisms leading to this phenomenon in neonatal lung is essential for our understanding of RSV pathology and therapeutic interventions. The most obvious molecular pathways shaping the innate and adaptive immune response to infection are related to Toll-like Receptors (TLR) activation. The similar basal levels of TLR expression we measured in neonate versus adult lungs, lead us towards the hypothesis that TLR trafficking and signaling may be differentially regulated between neonatal and adult pulmonary cells. Based on recent identification of a new endocytic compartment, the storage endosomes (SE), as a master regulator of endosomal TLR signaling and cytoskeleton remodeling, we propose to study the SE compartment of adult and neonatal lung cells (both immune and non-immune cells). Its ability to regulate the inflammatory response and the cytoskeleton remodeling during in vitro RSV infection or under TLR ligands activation will be investigated. Moreover, the differential involvement of SE in the immune response against in vivo RSV infection, using mice strains bearing conditional deletion of SE in lung epithelial cells or in CD11c+ immune cells, will be studied. We hope to identify new regulatory pathways of neonatal responses to RSV infection that could become targets for future treatments.