Etude sur la synthèse du motif spiroimine de la gymnodimine et du 13-desméthyl spirolide C.

par Augustin Peneau

Projet de thèse en Chimie

Sous la direction de Catherine Guillou et de Laurent Chabaud.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes , en partenariat avec Cnrs UPR 2301 - Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    Certaines phycotoxines marines de la famille des spiroimines, comme la gymnodimine et les spirolides sont produites par des dinoflagellés et peuvent être transférées et concentrées dans les fruits de mer puis, par transport vectoriel, atteindre les animaux marins et les êtres humains.(1) Ces toxines, généralement détectées par le test de la souris, sont présentes dans de nombreuses parties du monde et posent des problèmes sanitaires et économiques importants, comme en 2005 dans le bassin d'Arcachon où les spirolides ont été détectés dans les huîtres et les moules. Le test de la souris, très controversé du fait de sa spécificité et sa sensibilité modeste, a été abandonné en janvier 2010. Des études biologiques ont montré que ces toxines sont de puissants antagonistes des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChRs) et qu'elles présentent une spécificité modérée pour des sous-types de récepteurs.(2) Il a été proposé que la spiroimine était le pharmacophore de ces molécules.(3) Au laboratoire, nous nous intéressons à la synthèse totale de la gymnodimine et du 13-desméthylspirolide C, dans le but de produire une plus grande quantité de ces molécules (que par extraction) afin d'étudier plus en détail leurs activités biologiques. A plus long terme nous souhaitons développer des kits de détection de ces toxines, qui remplacerait le test de la souris. Dans cet optique, nous avons notamment développé deux approches complémentaires permettant accéder au motif spiroimine de ces molécules. La première est basée sur une réaction de Tsuji-Trost asymétrique pallado-catalysée.(3) La seconde utilise une réaction de décarboxylation allylante asymétrique (catalysée par le palladium), suivie d'une réaction de cycloaddition entre un azoture et un alcène.(4) Cette dernière méthode a notamment permis un accès rapide à différentes spiroimines optiquement actives qui ont montré une activité antagoniste des récepteurs nicotiniques. Nous souhaitons à présent d'appliquer ces méthodes à la synthèse totale de la gymnodimine et du 13-desmethylspirolide C. Pour cela, nous envisageons deux méthodes pour fixer la configuration relative du centre stéréogéne adjacent au carbone quaternaire. Tout d'abord nous souhaitons étudier la réaction d'addition conjuguée diastéréosélective d'un vinyl cuprate sur une spirolactone contenant une cétone α,β-insaturée. Une seconde approche consisterait à réaliser une hydrogénation diastéréosélective d'une spirolactone (ou spirolactame) renfermant une énone tétra-substituée. Une fois la bonne stéréochimie obtenue, le fragment spiroimine sera couplé à la partie tétrahydrofurane de la gymnodimine ou bispiroacétal du 13-desméthylspirolide C.

  • Titre traduit

    Study on the synthesis of the spiroimine core of gymnodimine and 13-desmethyl spirolide C


  • Résumé

    Some marine shellfish toxins in the family spiroimines like gymnodimine and spirolides are produced by dinoflagellates and can be transferred and concentrated in seafood then by vectorial transport, achieve marine animals and humans. (1) These toxins, usually detected by the test mice, are present in many parts of the world and pose significant health and economic problems, as in 2005 in the Arcachon basin where spirolides were detected in oysters and mussels. The test mice highly controversial because of its specificity and sensitivity modest, was abandoned in January 2010. Biological studies have shown that these toxins are potent antagonists of the nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) and they have a moderate specificity for receptor subtypes. (2) It has been proposed that the spiroimine was pharmacophore of these molecules. (3) In the laboratory, we are interested in the total synthesis of gymnodimine and 13-desméthylspirolide C in order to produce a greater quantity of these molecules (by extraction) to further investigate their biological activities. In the longer term we want to develop kits for detecting these toxins, replacing the test mice. In this regard, we particularly developed two complementary approaches to access the spiroimine pattern of these molecules. The first is based on a reaction Tsuji-Trost pallado-catalyzed asymmetric. (3) The second uses an asymmetric allylante decarboxylation reaction (catalyzed by palladium), followed by a cycloaddition reaction between an azide and an alkene. ( 4) This last method has enabled rapid access to various optically active spiroimines that showed antagonist activity of nicotinic receptors. We wish now to apply these methods to the total synthesis of gymnodimine and 13-desmethylspirolide C. For this, we consider two methods for setting the relative configuration of the stereogenic center adjacent to the quaternary carbon. First of all we wish to study the reaction of diastereoselective conjugate addition of a vinyl cuprate on spirolactone ketone containing α, β-unsaturated. A second approach would be to achieve a diastereoselective hydrogenation of a spirolactone (or spirolactam) containing a tetra-substituted enone. Once the correct stereochemistry is obtained, the fragment will spiroimine coupled with tetrahydrofuran gymnodimine or part of the 13-desméthylspirolide bispiroacétal C.