Mécanismes de passage transcutané : étude des interactions nanoparticules / peau

par Kamilia Kemel

Projet de thèse en Chimie

Sous la direction de Cécile Laugel.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes , en partenariat avec Lipides, Systèmes analytiques et biologiques (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    La fonction principale de la peau est de protéger le corps humain contre la perte d'eau, l'action des ultraviolets et l'absorption d'entités chimiques exogènes. Le Stratum Corneum (SC), la couche épidermique la plus externe, joue un rôle central pour réaliser cette fonction. Il est composé de cellules mortes, cornéocytes, incorporés dans une matrice lipidique unique. Cette matrice lipidique est principalement composée de céramides, de cholestérol et d'acides gras libres. Il est connu que les céramides jouent un rôle clé dans la structuration du SC, sa perméabilité; leur organisation est essentielle pour le maintien de la fonction barrière cutanée. La peau est un organe intéressant pour l'administration de médicaments, pour la voie topique. En effet, une administration cutanée permet d'avoir potentiellement une concentration importante de substances actives au niveau d'un site d'action locale, tout en diminuant les effets indésirables. Cependant, les molécules actives ont généralement une faible perméabilité à travers la barrière lipidique de la couche cornée. Pour améliorer cette diffusion, l'utilisation de systèmes nanoparticulaires a été envisagée. Mais la principale difficulté dans l'utilisation de la voie topique est la compréhension des mécanismes d'interactions véhicule/peau, puis les mécanismes de perméation des molécules. Ceci est particulièrement vrai lorsque l'on utilise des véhicules complexes, comme les nanoparticules Janus retenues pour notre projet. Ces nanoparticules (150 à 300 nm selon le protocole opératoire) comportent un compartiment lipidique, semblable à une nano-émulsion, accolé à un compartiment aqueux délimité par une bicouche à base de phospholipides. Les deux compartiments ayant des polarités opposées, ces nanoparticules sont dîtes Janus. Grâce à l'utilisation de technologies analytiques très variées et complémentaires, ce travail permettra la une meilleure compréhension des interactions nanovéhicules-peau. La méthodologie pourra être étendue ensuite à des d'autres formes galéniques innovantes. Plus précisément, 2 axes seront développés en priorité : - la mise en évidence et la validation d'une signature spectroscopique des nanoparticules bicompartimentées: ceci in vitro, ex vivo puis in vivo. A partir des mesures spectrales obtenues ex vivo in vitro et ex vivo, nous obtiendrons des informations en surface mais également en profondeur, permettant de caractériser le devenir de ces particules après leur application : morphologie, taille, niveau de pénétration - La caractérisation des interactions susceptibles de se produire entre les nanoparticules (interface externe ou interne de nature différente) et l'épiderme, principalement avec les édifices lipidiques du SC. - Puis des actifs pourront être incorporées dans la phase qui correspond à leur polarité. Leur libération sera suivie par différentes techniques (chromatographiques, spectrales, imageries optiques) et l'influence du véhicule sera mise en évidence. Nous envisageons d'incorporer des actifs dont la pénétration par la voie topique est très limitée alors que leur activité est liée à leur localisation tels des acides hyaluroniques de masses moléculaires croissantes.

  • Titre traduit

    Mechanisms of transcutaneous passage: study of the interactions nanoparticles / skin


  • Résumé

    The main function of the skin is to protect the human body against the loss of water, the action of ultraviolet rays and the absorption of exogenous chemical entities. Stratum Corneum (SC), the most external epidermic layer, plays a central role to realize this function. It consists of dead cells, cornéocytes, incorporated into a only lipid matrix. This lipid matrix mainly consists of ceramides, cholesterol and free fatty acids. It is known that ceramides play a key-role in the structuring of the SC, its permeability; their organization is essential for the preservation of the function of the cutaneous barrier. The skin is an organ interesting for the administration of medicine, for the topical pathway. Indeed, a cutaneous administration allows to have potentially an important concentration of active substances at the level of a site of local action, while decreasing the unwanted effects. However, the active molecules have generally a low permeability through the lipid barrier of the stratum corneum. To improve this distribution, the use of nanoparticular systems was envisaged. But the main difficulty in the use of the topical way is the understanding of the mechanisms of interactions vehicle / skin, then the mechanisms of permeation of the molecules. This is particularly true when we use complex vehicles, as nanoparticles Janus were retained for our project. These nanoparticles (150 - 300 nm according to the operating protocol) contain a lipid compartment, similar to a nano-emulsion, attached to an aqueous compartment bounded by a bicouche with phospholipides. Both compartments having opposite polarities, these nanoparticles are called Janus Thanks to the use of very varied and complementary analytical technologies, this work will allow the headlines better understanding of the interactions nanocarrier-skin. The methodology can be then widened to one of the other innovative galenic forms. More exactly, 2 axes will be developed first and foremost: - The highlighting and the validation of a spectroscopic signature of nanoparticles: this in vitro, ex vivo then in vivo. From the obtained spectral measures ex vivo in vitro and ex vivo, we shall obtain on-surface but also in-depth information, allowing to characterize the future of these particles after their application: morphology, size, level of penetration - The characterization of the interactions susceptible to occur between nanoparticles (external or internal interface of different nature) and the skin, mainly with the lipid buildings of the SC. - - Then active substances can be incorporated into the phase which corresponds to their polarity. Their liberation will be followed by various techniques (chromatographiques, spectral, optical imagings) and the influence of the vehicle will be highlighted. We intend to incorporate active substances the penetration of which by the topical way is very limited while their activity is bound to their localization like acids hyaluroniques of increasing molecular weights.