Conjugués Anticorps-Antibiotiques clivables, de nouveaux outils pour combattre les bactéries multi-résistantes.

par Margaux Riomet

Projet de thèse en Chimie

Sous la direction de Frédéric Taran.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes , en partenariat avec Service de Chimie Bioorganique et de Marquage (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    Le projet vise à explorer le potentiel des conjugués anticorps-antibiotiques clivables dans le cadre de la lutte contre les bactéries multi-résistantes. Ces immunoconjugués ont la capacité de libérer les antibiotiques suite à l'addition d'un réactif chimique appelé cyclooctyne. Ce projet est basé sur un ensemble de résultats obtenus par le laboratoire sur de nouveaux linkers clivables capables de réagir avec des alcynes cycliques pour former deux produits : l'un résultant d'une liaison entre les deux partenaires, l'autre résultant d'une fragmentation du linker. Ces composés, appelés iminosydnones, peuvent être clivés dans des milieux biologiques complexes tels que les lysats cellulaires ou encore le plasma. Le projet a trois principaux objectifs : 1) la synthèse des linkers clivables, 2) la préparation des conjugués anticorps-antibiotiques à l'aide de ces linkers, et 3) l'évaluation de l'activité antibactérienne de ces immunoconjugués vis-à-vis de Salmonella enterica and Staphylococcus aureus. L'impact attendu de ce projet est ambitieux puisque qu'il devrait aboutir à l'évaluation d'une stratégie totalement novatrice dans le domaine de la lutte contre les bactéries multi-résistantes.

  • Titre traduit

    Cleavable Antibody-Antibiotic Conjugates as new therapeutic tools to fight against multi-resistant bacteria.


  • Résumé

    This project aims at exploring the strategy of Antibody-Antibiotic Conjugates (AACs) as a new class of anti-infectious therapeutics that combine the high specificity of antibodies with high potency of small molecular antibiotics. Based on recent results obtained in our laboratory, we propose in this project to develop an efficient antibiotic release strategy for AACs by developing smart linkers able to be selectively cleaved by reaction with a cyclic alkyne reagent through a bio-orthogonal “unclick” reaction. Our laboratory has recently identified iminosydnones as new interesting mesoionic compounds able to react efficiently with strained alkynes to form a cycloadduct click product together with a release product coming from fragmentation of the iminosydnone. This reaction has proved to be fast and highly tolerant with respect to biological functionalities (thiols, amines...) and its bio-orthogonality has been demonstrated. The project has therefore three major goals: 1) to synthesis smart iminosydnones linkers able to undergo click and release reaction, 2) to prepare AAC thanks to these linkers and, 3) to evaluate these AAC for their in vitro and in vivo activity against Salmonella enterica and Staphylococcus aureus. Huge impact is expected from this work since it should evaluate the potential therapeutical applications of AACs which are, to the best of our knowledge, an unexplored strategy to treat multi-resistant bacteria.