Inhibiteurs de la kinase DYRK1A, d'origine naturelle, pour traiter les déficits cognitifs dans la maladie d'Alzheimer

par Benoit Souchet

Projet de thèse en Immunologie

Sous la direction de Nathalie Cartier.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Inserm U 1169 - Thérapie Génique, Génétique, Epigénétique en Neurologie, Endocrinologie et Développement de l'Enfant (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    Cette thèse s'inscrit dans un projet visant à la caractérisation d'un candidat-médicament issu des ressources naturelles et capable d'inhiber l'activité de la protéine kinase DYRK1A, une enzyme impliquée dans de nombreuses neuropathologies dont la maladie d'Alzheimer (MA). Nos collaborateurs ont d'ores et déjà sélectionné et synthétisé chimiquement plusieurs composés de la famille des Leucettines. La thèse proposée consistera ainsi à l'évaluation in vivo de l'efficacité de ces candidats-médicaments. Ce projet nécessitera dans un premier temps le développement de modèles animaux originaux pour faciliter l'évaluation de l'efficacité in vivo et la compréhension des mécanismes d'action des candidats médicaments synthétisés par nos collaborateurs. Différents modèles animaux MA seront ainsi utilisés, du plus classique (souris transgéniques APP/PS1dE9) au plus innovant (modèle viraux de MA développé par notre équipe). Ces différents modèles seront ensuite caractérisés d'un point de vue biochimique (production de métabolites toxiques de l'APP, niveau de phosphorylation de la protéine Tau murine), anatomopathologique (astrocytose, microgliose, plaques séniles et perte neuronale) et comportemental (différents tests de mémorisation et d'apprentissage) afin de déterminer l'efficacité thérapeutique des différents composés.

  • Titre traduit

    DYRK1A kinase inhibitors of natural origin, for treating cognitive deficits in Alzheimer's disease


  • Résumé

    This thesis is part of a project aimed at identifying a drug candidate from natural resources leading to inhibit kinase DYRK1A activity, an enzyme involved in a variety of pathologies including Alzheimer's disease (AD). Our collaborators have already selected and chemically synthetized some compounds of Leucettines familly, a class of compounds derived from Leucettamine B of marine sponges. The proposed thesis will consist in the in vivo evaluation of the drug candidate effectiveness. This will require firstly the development of original and promising animal models to facilitate the evaluation of the in vivo efficacy and understanding of the action mechanisms of drug candidates synthesized by ours collaborators. Different animal AD models will be used, from the classical APP/PS1dE9 transgenic mice to a specific AAV-based AD model developed by our team. These different models, based on appropriate genetic alterations, will be characterize biochemically (production of toxic metabolites of APP, phosphorylation of endogenous Tau protein), pathologically (astrocytosis, microgliosis, senile plaques and neuronal loss) and behaviorally (various memory and learning tests) in order to determine the therapeutic efficacy of these different compounds.