Rôle du couple PD-1/PD-L1 dans la progression du carcinome hépatocellulaire

par Benoit Rousseau

Projet de thèse en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Jean-Michel Pawlotsky et de Fouad Lafdil.

Thèses en préparation à Paris Est , dans le cadre de SVS - Sciences de la Vie et de la Santé , en partenariat avec IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale (laboratoire) et de Eq 18 - Virologie moléculaire et immunologie - Physiopathologie et thérapeutique des hépatites virales chroniques (equipe de recherche) depuis le 17-12-2014 .


  • Résumé

    Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un enjeu majeur de santé publique avec une incidence en constante augmentation depuis 30 ans sans véritable infléchissement de la mortalité en raison de diagnostics trop tardifs et d'une résistance aux traitements. Son principal facteur de risque est l'inflammation hépatique chronique secondaire à l'alcoolisme, à la steatohépatite non-alcoolique, et/ou aux hépatites virales chroniques B et C. La caractérisation du microenvironnement inflammatoire associé au CHC est actuellement mal définie et constitue est une étape clé pour la compréhension des mécanismes de progression et de résistance. Des résultats récents ont mis en évidence une infiltration péritumorale et intratumorale de lymphocytes dans le CHC. Par comparaison aux zones non tumorales, il a été décrit au sein du CHC une augmentation de la quantité de lymphocytes Treg et Th17 (protumoraux), une diminution de l'activité des lymphocytes T CD8+ et NK (antitumoraux). En outre, il a été montré au laboratoire qu'il existait un enrichissement péritumoral en cellules IL17+ dans le CHC et que l'intensité de cet infiltrat corrèle avec un plus mauvais pronostic (données non publiées). Ces observations soulignent le rôle important des Treg et Th17 dans la progression du CHC. Ainsi, le contingent protumorigène du microenvironnement inflammatoire du CHC pourrait constituer une cible d'intérêt pour empêcher sa progression et les résistances aux traitements. Récemment, l'étude des mécanismes d'échappement immunitaire des tumeurs a permis de caractériser des protéines transmembranaires régulant l'activité lymphocytaire, les « points de contrôle immunitaire ou immune checkpoints ». Parmi ces immune checkpoints, le récepteur Programmed Death 1 (PD-1) a été identifiée et est principalement exprimé par les lymphocytes activés et inhibe l'activité des lymphocytes T antitumoraux (CD8+, Th1) et activant les lymphocytes protumoraux (Treg). Les lymphocytes Th17 expriment le récepteur PD-1 mais le rôle de l'activation de PD-1 sur les Th17 reste inconnu. Le ligand transmembranaire de PD-1, PD-Ligand 1 (PD-L1) a été identifié à la surface de cellules tumorales ainsi que dans le stroma péri-tumoral du CHC et représente lui aussi un facteur de mauvais pronostic. L'expression de PD-L1 au sein du CHC est retrouvée dans environ 40 % des cas. Par conséquent le complexe PD-1/PD-L1 pourrait favoriser l'échappement du CHC à l'immunité anti-tumorale en dérégulant la balance pro-/anti-tumorale. Ainsi, Notre hypothèse est que l'interaction de PD-1 avec PD-L1 pourrait favoriser la progression du CHC, en inhibant les lymphocytes CD8+ et en activant les Treg et les lymphocytes Th17. Les objectifs de ce travail seront donc : i) de caractériser les cellules immunitaires PD-1+ inflitrant la tumeur, ii) d'identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans la réponse protumorale médiée par PD-L1, iii) identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques d´immuno-modulation dans le CHC.

  • Titre traduit

    PD-1/PD-L1 role in hepatocellular carcinoma progression


  • Résumé

    Hepatocellular Carcinoma (HCC) is a major public health issue. Incidence has been rising for the last 30 years without any decrease in mortality because of late diagnosis and treatment resistance. Main risk factor is chronic hepatic inflammation in a context of alcoholism, non-alcoholic steatohepatitis and/or viral hepatitis B and C. HCC associated inflammatory microenvironment is poorly understood and a key step to understand mechanisms of progression and resistance. Recent results showed intra and peritumoral lymphocyte inflitration in HCC. Compared to non tumoral zones, an increase in Treg and Th17 lymphocytes (protumoral) and a decrease in CD8+ and NK lymphocytes (antitumoral) are found in HCC. Moreover, we found a peritumoral enrichment in IL17+ cells in HCC and that the infiltrate intensity correlate with poorer prognosis (unpublished data). These observations underline the important role of Treg and Th17 in HCC progression. The protumorogenic inflammatory microenvironment of HCC is an interesting target to prevent progression and treatments resistance. Recently, characterization of tumoral immune escape identified transmembrane proteins regulating lymphocytes activity known as “immune checkpoints”. In particular, Programmed Death 1 receptor (PD-1) has been indentified and is expressed by activated lymphocytes. PD-1 activation inhibits antitumoral T lymphocytes (CD8+, Th1) and activates protumoral lymphocytes (Treg). PD-1 is expressed by Th17 but its role remains unknown for Th17. PD-1 ligand, PD-Ligand 1 (PD-L1) was identified on tumoral cells an in peritumoral stroma of HCC. PD-L1 expression is associated with poor prognosis and is found in 40% of cases. PD-1/PD-L1 complex may favor HCC immune escape by deregulating pro-/anti-tumoral balance. Our hypothesis is that PD-1 interaction with PD-L1 favors HCC progression by CD8+ inhibition and Treg and Th17 activation. Objectives of this work are: i) characterize PD-1+ immunes cells in HCC, ii) identify molecular mechanisms implicated in PD-L1 mediated protumoral response, iii) identify new therapeutic strategies of immune modulation in HCC.