Rôle du gène fancg de la voie Fanconi dans la mise en place des cellules germinales primordiales

par Amandine Jarysta

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Pierre Fouchet.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Structure et Dynamique des Systèmes Vivants , en partenariat avec Stabilité génétique, cellules souches et radiations (laboratoire) , Laboratoire d'Ingénierie des Macromolécules (LIM) (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 21-10-2013 .


  • Résumé

    L'anémie de Fanconi est une maladie génétique hétérogène associée principalement à des défauts hématopoïétiques ainsi qu'à un hypogonadisme lié à une infertilité. Les études du laboratoire, à l'aide d'un modèle souri de l'anémie de Fanconi (gène FancG) dans lequel on retrouve ce défaut au niveau des gonades, ont mis en évidence un défaut fonctionnel des cellules souches germinales. Au niveau embryonnaire, il a été mis en évidence qu'il existe un défaut numérique des cellules germinales primordiales (PGC) dès le stade 13.5 jpc (jours post coïtum). Mon projet de thèse est de caractériser au niveau du lignage germinal, notamment des PGCs, les mécanismes impliqués dans le défaut observé dans le contexte Fanconi. J'étudie pour cela différentes hypothèses liées au rôle de la voie de Fanconi dans les cellules. Je m'intéresse d'une part au rôle canonique de la voie de Fanconi (implication dans la résolution des cassures de l'ADN), et à l'accumulation potentielle des dommages de l'ADN, qui conduirait à une entrée en senescence ou à la mort des cellules. D'autre part, j'étudie l'implication possible de la voie des BMP4 dans ce défaut. En effet, BMP4 est indispensable à la mise en place des PGCs et est impliqué dans une autre étape présentant un défaut chez les souris adultes Fanconi. Enfin, je réaliserais des études de transcriptomes à différentes étapes du développement embryonnaire, afin de voir si d'autres voies pourraient être impliquées dans le défaut des PGCs observé. L'ensemble de ces résultats devrait permettre ensuite de déterminer si ces voies sont aussi impliquées dans le défaut hématopïétique.

  • Titre traduit

    The role of the fancg gene of the Fanconi pathway in the establishment of primordial germ cells


  • Résumé

    Fanconi Anemia (FA) is an heterogeneous genetic disease associated primarily with hematopoietic defects, as well as other developmental anomalies such as hypogonadism. The reproductive defect, reminiscent of hypogonadism in FA patient, is the most consistent phenotypes seen in all mice models of Fanconi Anemia. Using the FancG -/- mouse model of FA, the laboratory's studies have shown a functional defect of the germ stem cells in adult. At embryonic stage, a numerical defect of the primordial germ cells (PGCs) has been characterized at 13.5 days post coitum.  My thesis project is to characterize in the germ cell lineage, especially in the PGCs, the mechanisms involved in the defect seen in FancG -/- mice. I study various hypothesis linked to the role of the FA pathway in the cells. On one hand, the role of the FA pathway in response to DNA damages will be studied, and notably the potential accumulation of those damages, which would lead to an entry in senescence or the death of the cells. On the other hand, the possible involvement of the BMP4 pathway in this defect will be investigated. Indeed, BMP4 is essential to the establishment of the PGCs and some models deficient  for the BMP pathway show some characteristics of the FA phenotype. Finally,  transcriptome analysis  will be performed at various stages of the embryonic development to identify other pathways that could be altered in PGCs from Fancg-/- mice.  Altogether, we hope that data on the germ cell lineage should provide us new leads to go further in the understanding of the mechanisms involved in the defects of the hematopoietic lineage in the FA.