Réponse cellulaire et moléculaire au stress induit par l'ischémie-reperfusion hépatique et les lésions hépatocellulaires chroniques. Rôle du post-conditionnement ischémique et de la dynamique des organelles cellulaires comme mécanismes de tolérance.

par Luana Ricca

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Antoinette Lemoine.

Thèses en préparation à Paris Saclay en cotutelle avec l'Université de Rome La Sapienza , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) , en partenariat avec Université Paris-Sud (1970-2019) (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-11-2012 .


  • Résumé

    Depuis nombreuses années les équipes de recherche impliquées dans mon projet de thèse (composées par chirurgiens, hépatologues, biochimistes, oncologues et anatomo-pathologistes) travaillent sur les maladies hépatiques (stéatose, cirrhose, hépatopathies virales) et sur les tumeurs primitives et secondaires du foie. Le traitement chirurgical (transplantation et résection hépatique) de ces pathologies nous a amené, au cours des dix dernières années, à explorer l'impact délétère de l'ischémie/reperfusion au cours de la chirurgie hépatique pour définir des stratégies protectrices. Au sein de l'unité Inserm 1004 et 1193 depuis le 1e janvier 2015, dont les membres sont fédérés autour du thème « cellules tumorales et microenvironnement », le groupe dirigé par A. Lemoine s'intéresse en particulier à la réponse des cellules hépatiques aux stress comme l'ischémie-reperfusion, la stéatose ou encore la chimiothérapie ainsi qu'à leurs conséquences sur le développement tumoral. L'étude des lésions histologiques induites par la chimiothérapie ou l'accumulation de lipides dans le microenvironnement hépatique (stéatose) a conduit l'équipe à décrire le rôle de l'autophagie dans la tolérance des cellules hépatiques à la mort cellulaire (degli Esposti D et al, Cell Death and Disease, 2011 ; degli Esposti D, et al, Autophagy. 2010 ; Domart MC et al, J Hepatol. 2009). En effet, l'autophagie est un mécanisme physiologique de dégradation des organites intracellulaires endommagés permettant le recyclage a minima d'ATP et de nucléotides afin que la cellule puisse survivre à un stress de faible intensité et/ou de courte durée. L'équipe a montré que l'activation de l'autophagie permet de limiter la nécrose inflammatoire et d'orienter les cellules vers une mort non inflammatoire, l'apoptose. Les mécanismes de mort cellulaire dans des tissus sains, stéatosiques, et cancéreux ont été également abordés et ont permis de mettre en évidence des acteurs moléculaires intéressants comme la protéine mitochondriale VDAC ou la kinase cytosolique GSK3, à l'interface de différentes voies de signalisation impliquées dans la cancérogenèse hépatique (Gallerne C, et al, Int J Biochem Cell Biol. 2010 ; Martel C et al, Hepatology, 2013). Dans le domaine de l'ischémie/reperfusion (I/R) il a été montré que le pré-conditionnement ischémique (IPr), consistant en une courte période d'ischémie suivie d'une pause de reperfusion avant une ischémie prolongée, a des effets protecteurs contre les lésions d'ischémie-reperfusion (I/R), quelque soit l'organe. De nombreuses études, tant expérimentales que cliniques, ont montré que l'IPr diminue la mort cellulaire, et notamment la nécrose, ainsi que la libération de radicaux libres de l'oxygène (ROS) et de l'azote (RNS) et de cytokines pro-inflammatoires. L'équipe du Pr. A Lemoine a participé à ces avancées scientifiques (Barrier et al, Faseb 2005 ; Azoulay al, Ann Surg 2005 ; Azoulay et al, J Am Coll Surg 2006). Elle a été la première à montrer que le IPr induit le processus d'autophagie dans le foie humain (Domart et al, J Hepatol. 2009 ; degli Esposti D et al, Cell Death and Disease 2011). Néanmoins, l'IPr n'a pas fait la preuve d'induire un bénéfice clinique significatif. Plus récemment, l'effet protecteur du post-conditionnement ischémique (IPo) contre les lésions d'I/R a été démontré dans différents modèles animaux et dans l'ischémie cardiaque chez l'homme. L'IPo consiste en une reperfusion progressive débutant par plusieurs cycles courts de reperfusion, intercalés par des courtes interruptions du flux avant la revascularisation définitive. Dans le contexte de la transplantation hépatique, le travail de ma thèse s'intéresse aux effets de cette procédure, sur la mort cellulaire par nécrose et la tolérance aux lésions histologiques d'I/R dans les greffons soumis à IPo (Ricca et al, Transplantation 2015). Dans le contexte de cette étude, l'analyse immunohistochimique à montré un surexpression de iNOS dans les hépatocytes des greffons en ayant bénéficié et un rôle du stress du réticulum endoplasmique que nous approfondissons à travers de l'étude d'un modèle in vitro d'hépatocyte humains soumis à une période d'hypoxie suivi d'une normoxie. Nous émettons l'hypothèse que la tolérance des cellules hépatiques à la mort cellulaire peut conduire à la survie de cellules comportant des organites endommagées et une production accrue de ROS et RNS ou de cytokines- pro-inflammatoires. Dans le modèle cellulaire ainsi que dans des tissus de foies humains, nous approfondissons en particulier la réponse des organelles cellulaires (réponse au stress du RE et dynamique mitochondriale) ainsi que leurs conséquences sur la production de ROS et RNS, la tolérance à la mort cellulaire, et l'inflammation.

  • Titre traduit

    Cellular and molecular response to stress related to hepatic ischemia-reperfusion and chronic liver injury. Role of ischemic postconditionning and cellular organelles'dynamics as mecamismes of tolerance.


  • Pas de résumé disponible.